CYP3A4

Das CYP3A4-Gen codiert für das gleichnamige Enzym. Das Gen ist Teil des gesamten Genkomplexes, der für die Cytochrom P450-Superfamilie codiert. Diese liegen allesamt auf dem langen Arm von Chromosom 7 (7q21.1).

Cytochrom P450 3A4 kommt bei Menschen vor allem in der Leber vor. Weitere Formen des Isoenzyms finden sich auch im Intestinal- und Respirationstrakt. Dies ist für die Bioverfügbarkeit von oral eingenommen Arzneistoffen und für die präsystemische Elimination von inhalativen Glukokortikoiden (z.B. Budesonid) von Bedeutung.

Das Isoenzym CYP3A4 zählt zu den Monooxygenasen, die bestimmte Substrate hydroxylieren und sie auf diese Weise durch einen hydrophilen Anteil besser ausscheidbar machen. Außerdem katalysiert die CYP3A4 auch Stoffwechselvorgänge, bei denen ein Prodrug-Medikament in den aktiven Metaboliten umgewandelt wird, so dass die Wirkung des Arzneistoffes erst dann eintreten kann.

In der Pränatalperiode wird CYP3A7 als primäres Isoenzym exprimiert. Es nimmt nach der Geburt rapide ab und ist bei Erwachsenen kaum messbar. Die Expression von CYP3A4 beginnt in den ersten Lebenswochen. Seine Aktivität steigt nicht linear mit zunehmendem Alter, bis sie mit 1 bis 2 Jahren der von Erwachsenen ähnelt.^[1]

Der Switch von CYP3A7 auf CYP3A4 geht mit einer verbesserten hepatischen Metabolisierung von Arzneimitteln einher. Bis dahin muss man die eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion von Neugeborenen beachten und dementsprechend längere Dosierungsintervalle setzen oder niedrigere Dosen verabreichen.

Unter anderem werden folgende Stoffe über Cytochrom P450 3A4 verstoffwechselt:

• Immunsuppressiva: Tacrolimus, Ciclosporin, Sirolimus
• Chemotherapeutika: Cyclophosphamid, Erlotinib, Gefitinib, Doxorubicin, Etoposid, Vindesin, Vinblastin, Tamoxifen
• Antimykotika: Clotrimazol, Ketoconazol, Itraconazol
• Anthelmintika: Praziquantel
• Makrolide: Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin
• trizyklische Antidepressiva: Amitriptylin, Clomipramin, Imipramin
• SSRIs: Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Norfluoxetin, Sertralin
• Neuroleptika: Aripiprazol, Haloperidol, Risperidon, Ziprasidon
• Opioide: Alfentanil, Codein, Fentanyl, Methadon, Tilidin
• Benzodiazepine: Alprazolam, Clonazepam, Flunitrazepam, Midazolam, Triazolam, Pimozid
• Statine: Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin
• Calciumkanalblocker: Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Nifedipin, Verapamil
• PDE-5-Hemmer: Sildenafil, Tadalafil
• Tyrosinkinasehemmer: Ponatinib, Gefitinib u.a.
• Sonstige: Buspiron, Venlafaxin, Amiodaron, Ivabradin

Da eine Vielzahl an Wirkstoffen über dieses System metabolisiert wird, muss bei einer Therapie immer auf die entsprechenden Interaktionen geachtet werden. Denn unterschiedliche Arzneimittel können die CYP3A4 nicht nur induzieren, sondern auch inhibieren.

Im Falle der Induktion durch ein Medikament baut das Isoenzym den Wirkstoff so rasch ab, dass ein für die Behandlung nötiger Plasmaspiegel nicht erreicht werden kann. Eine Wirkung setzt somit nicht ein. Folgende Wirkstoffe führen zu einem solchen Effekt:

• Rifampicin
• Antikonvulsiva: Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin
• Phenobarbital
• Modafinil
• Dexamethason (nicht Prednison)
• Ethanol

Auch Lebensmittel bzw. Kräuter können Cytochrome induzieren:

• Johanniskraut
• Knoblauch
• Lakritz

Eine Inhibition hat zur Folge, dass bestimmte andere Medikamente, die über dieses Enzym metabolisiert werden, nicht mehr abgebaut werden können. Dadurch kommt es im Körper zu einer Kumulation und den damit einhergehenden Nebenwirkungen bis hin zur Intoxikation. Zu den Inhibitoren gehören folgende Stoffe:

• diverse Antibiotika: Makrolide (Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin), Chloramphenicol, Chinolone (Ciprofloxacin)
• Antimykotika: Fluconazol, Ketoconazol, Itraconazol
• Proteaseinhibitoren: Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir
• Verapamil
• Aprepitant
• Nefazodon
• Amiodaron
• Cimetidin

Auch Pflanzen bzw. Obst können zu einer Inhibition führen:

• Grapefruitsaft
• Baldrian
• Gelbwurzel
• Ginseng
• Ingwer^[2]

Grapefruitsaft hemmt CYP3A4 in der Darmschleimhaut, was die Bioverfügbarkeit vieler oral verabreichter Arzneistoffe beeinflusst.

Bei Patienten mit einer Organtransplantation, die Ciclosporin A als Immunsuppressivum erhalten, ist die Gabe von Rifampicin, Johanniskraut oder beispielsweise Dexamethason kontraindiziert, da es im schlimmsten Falle zu einer Abstoßungsreaktion kommen kann.