Colchicin

Die Entdeckung und Isolierung des Colchicins geht auf den Heidelberger Pharmazeuten Philipp Lorenz Geiger zurück. Er stellte Colchicin 1833 aus den Samen der Herbstzeitlosen dar.

Obwohl sich Colchicin biosynthetisch von Tyrosin ableitet und als Zwischenstufen Phenylethylisochinolin-Derivate auftreten, gehört es mit nichtzyklischem Stickstoff zu den Cholchicum-Alkaloiden mit Tropolonstruktur.

Die Summenformel von Colchicin ist C₂₂H₂₅NO₆.

Colchicin besitzt ein Stereozentrum, so dass zwei Enantiomere existieren. Ohne nähere Bezeichnung ist das natürlich vorkommende (S)-(–)-Colchicin gemeint. (R)-(+)-Colchicin kommt in der Natur nicht vor.

Colchicin bindet an das beta-Tubulin der heterodimeren Untereinheiten des Tubulin und verhindert so deren intrazelluläre Polymerisation.^[2][3] Dadurch wird die Ausbildung des Spindelapparats während der Mitose unterbunden. Die Mitose bleibt in der Metaphase stehen.

Mikrotubuli sind auch an der Chemotaxis und Phagozytose der neutrophilen Granulozyten beteiligt. Colchicin konzentriert sich hauptsächlich in den Leukozyten, insbesondere neutrophilen Granulozyten, was sich im hohen Verteilungsvolumen zeigt.^[4] In höheren Konzentrationen induziert Colchicin den Proteinkettenabbruch der Mikrotubuli und induziert die hydrolytische Spaltung der Proteinbruchstücke. Dabei kommt es zu einer Erhöhung des intrazellulären osmotischen Druckes mit Zunahme des intrazellulären Flüssigkeitsvolumens.

Diese intrazellulären Strukturveränderungen reduzieren die Motilität von neutrophilen Granulozyten (PMN) und Makrophagen. Ihre Beweglichkeit im Interstitium und in engen Kapillarzwischenräumen wird aufgrund der zunehmend dreidimensional, sperrig-kugeligen Form eingeschränkt.^[5] Durch die verminderte Einwanderung von PMN und die in der Folge reduzierte Freisetzung von Entzündungsmediatoren wirkt Colchicin entzündungshemmend. Seine schnelle Wirkung beim akuten Gichtanfall beruht daher primär darauf, dass aktivierte PMN nicht mehr ins synoviale Entzündungsgebiet einwandern können.

Intrazelluläre Mikrotubuli-Kettenmoleküle sind nicht nur Grundlage für die Beweglichkeit von PMN oder Fibroblasten, sondern bilden auch die Transportwege für intrazelluläre Vesikel aus, die von Organellen des Zellinneren auf die Zelloberfläche transportiert werden sollen, z.B. Neurovesikel in Nervenendigungen. Daraus ergeben sich weitere mögliche biochemische Wirkungen, z.B.

• die verminderte Produktion von Wasserstoffperoxid,^[6]
• die reduzierte Expression und Sekretion von Interleukin-1β durch Inaktivierung der Caspase 1 in PMN oder
• die Blockade der Tyrosinphosphorylierung und damit Inaktivierung der Januskinase.

C-reaktives Protein, Interleukin-6 und Stickstoffmonoxid (NO) werden vermindert synthetisiert und freigesetzt. Das Entzündungsgeschehen am Endothel wird abgeschwächt, die Körperkerntemperatur durch verminderte Bindung von Interleukin-6 am Hypothalamus gesenkt.

Colchicin wird nach oraler Gabe meist gut resorbiert. Es hat eine große, jedoch interindividuelle unterschiedliche Bioverfügbarkeit. Nach oraler Gabe wird sie zwischen 24% und 88% angegeben^[7], unabhängig von der Nahrungseinnahme, nach anderen Untersuchungen mit 47% ± 14%.^[8] Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 5-8 Liter/kg. Bei Gabe von Tabletten ist die Resorption verzögert, wobei die meisten Probanden einen zweiten, breiten Absorptionspeak nach 6 Stunden aufwiesen, möglicherweise auf Grund der enteralen Reabsorption (enterohepatischer Kreislauf). Die AUC war jedoch signifikant verkleinert. Nach einmaliger oraler Gabe von 0,6 mg bis 1,0 mg Colchicin bei gesunden Probanden wurden Plasmakonzentrationen zwischen 2 ng/ml und 6 ng/ml gemessen.^[9]

In anderen Untersuchungen wurden nach einmaliger oraler Gabe einer 1-mg-Colchicin-Lösung Plasmaspitzenkonzentrationen (C_max) von 6,50 ± 1,03 ng/ml innerhalb von 1,07 ± 0,55 Stunden festgestellt. Die Colchicin-Plasmakonzentration im steady state korreliert nicht mit der klinischen Wirksamkeit, da die Colchicin-Anreicherung in Leukozyten um bis zu 20-fach höher ist als im Plasma. Mit dem Ende der Lebensdauer der Leukozyten von ca. 100 Stunden (Knochenmarksphase-Blutphase-Gewebephase) wird auch das leukozytär gebundene bzw. angereicherte Colchicin eliminiert.

Nach einmaliger i.v.-Bolus-Gabe lag die AUC bei 61,2 ± 12,7 ng h/ml, das Verteilungsvolumen bei 419 ± 95 Liter, die Clearance bei 8,5 ± 1,8 Liter/Std und die terminale Halbwertszeit bei 58 ±11 Std. Die terminale Halbwertszeit von Colchicin lag nach wiederholter oraler, 8-tägiger Dosierung von 1 mg/Tag zwischen 20 und 40 Stunden, die Plasmakonzentration zwischen 0,3 bis 2,5 ng/ml.^[10]

Die Plasmaeiweißbindung an Albumin ist mittelgradig. Die Elimination erfolgt zu ca. 10% bis 20% renal, überwiegend jedoch hepatisch mit hoher Rückresorption über den enterohepatischen Kreislauf.

Eine Dosisanpassung ist bei eingeschränkter Nierenfunktionen mit renaler Clearance zwischen 80 ml/min bis 30 ml/min nicht notwendig. Für Dialysepatienten ist Colchicin ungeeignet. Bei Herz-Kreislauf-Patienten mit Polymedikation und eingeschränkter Metabolisierung sollte Colchicin unter regelmäßiger ärztlicher Überwachung gegeben werden.

Wegen der hohen Aktivität des membranständigen Arzneimitteltransporters p-Glykoprotein im ZNS finden sich nur geringe Colchicin-Konzentrationen im zellfreien Liquor.

Colchicin wird u.a. bei folgenden Erkrankungen eingesetzt:^[6][11]

• Akuter Gichtanfall: 1 mg bei den ersten klinischen Anzeichen, gefolgt von 1 mg alle 2 Stunden, bis zum Abklingen der Schmerzsymptome bzw. Auftreten von Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), höchstens jedoch 4-8 mg/24 Stunden. Colchizin wird als Zweitlinientherapie empfohlen, wenn NSAR und Glukokortikoide kontraindiziert sind.^[12]
• Familiäres Mittelmeerfieber: 0,5 mg bis 1 mg/Tag (lebenslang)

Experimentell wurde bzw. wird Colchicin bei verschiedenen weiteren Indikationen eingesetzt, deren Dosierung in der Literatur wie folgt angegeben wird:^[11]

• Akute Perikarditis: 1 mg/Tag für 3 Monate
• Koronare Herzkrankheit: 0,5 mg (cave Komedikation mit Statinen, Kumulationseffekt)
• Leberzirrhose: 1 mg/Tag für 5 bis 7 Tage
• Primär biliäre Zirrhose: 1 mg/Tag

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Der palliative Einsatz von Colchicin wurde für das humane Cholangiokarzinom beschrieben.^[9]

Bei der Behandlung der akuten Perikarditis mit Colchicin über 3 Monate zeigten sich signifikante anti-inflammatorische Erfolge, vergleichbar mit NSAID. Der primäre Endpunkt, definiert als anhaltende oder wiederkehrende Perikarditis, trat während der 18-monatigen Nachbeobachtungsphase unter Colchicin bei nur bei 16,7 Prozent der Patien­ten auf, unter Placebo bei 37,5 Prozent der Patienten.^[13]

In experimentellen klinischen Studien konnte eine sekundäre Amyloidose durch Colchicin bei einigen Krankheitsbildern verhindert werden, z.B. bei Leberfibrose, Lungenfibrose, Sklerodermie, Sweet-Syndrom und Morbus Behcet.^[14]

Der mittelfristige entzündungshemmende Effekt macht sich in der Dauertherapie allerdings erst nach 24-48 Stunden klinisch bemerkbar. Er wird auf eine veränderte Genexpression zurückgeführt, mit verminderter Expression und vesikulärer Sekretion von pro-inflammatorischen Zytokinen und verminderter ribosomaler Synthese und Sekretion von Amyloid.

• Hämatologische Erkrankungen
• Neutropenie
• Lebererkrankungen
• Nierenerkrankungen

Die therapeutische Breite von Colchicin ist gering. Mögliche Nebenwirkungen sind:

• Übelkeit und Erbrechen
• Diarrhö
• Abdominalschmerz
• Brennen und andere Missempfindungen der Haut
• Leberfunktionsstörungen
• Nierenfunktionsstörungen
• Knochenmarksschäden und eine daraus resultierende Panzytopenie
• Haarausfall
• Hemmung der Insulinsekretion

Nennenswerte Nebenwirkungen treten ab Überschreiten der therapeutischen Dosierung ab 1,5 mg/Tag auf oder bei Polymedikation durch Akkumulation von Colchicin bei Blockade von CYP3A4.

Nebenwirkungen wurden allerdings auch schon bei therapeutischen Dosierungen von 0,5 mg bis 1 mg/Tag beobachtet, besonders wenn Wechselwirkungen mit CYP3A4-Hemmern wie Clarithromycin, Simvastatin, Ciclosporin oder Ranolazin auftreten.

Colchicin wird in der Leber an den Mikrosomen über CYP3A4 metabolisiert und über p-Glykoprotein ausgeschieden. Medikamente, die an CYP3A4 oder p-Glykoprotein binden bzw. darüber metabolisiert werden, verzögern die Ausscheidung von Colchicin. Das kann zur Akkumulation des Wirkstoffs und damit zu einer Colchicinintoxikation führen.

Colchicin darf nur unter großer Vorsicht zusammen mit den folgenden Medikamenten gegeben werden, da sie die Toxizität erhöhen. Die Liste stellt nur eine Auswahl dar.

• Statine: Atorvastatin, Rosuvastatin, Simvastatin (ausser Pravastatin, da nicht über CYP3A4 metabolisiert)
• Ciclosporin
• Makrolide: Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin
• Antimykotika: Fluconazol, Ketoconazol
• Proteaseinhibitoren: Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir
• Kalziumantagonisten: Verapamil (starke CYP3A4-Bindung), Captopril, Nicardipin, Felodipin
• Betablocker: Propranolol, Carvedilol
• Aprepitant
• Chinin
• Reserpin
• Propafenon
• Ranolazin
• Diltiazem
• Paroxetin
• Amiodaron
• Metformin
• Carbamazepin
• Phenytoin
• Tamoxifen
• Paclitaxel
• Cimetidin
• Pentamidin

Cave: Auch Lebensmittel (Grapefruitsaft) und OTC-Präparate (Paracetamol, Johanniskraut) interagieren mit Colchicin..

Das Bild einer Colchicinüberdosierung bzw. -vergiftung ähnelt dem einer Arsenvergiftung. Toxische Symptome treten zunächst an Organen und Geweben mit hoher Proliferationsrate, wie dem Gastrointestinaltrakt, auf. Dem Nebenwirkungsprofil entsprechend, beginnt die Vergiftung mit Übelkeit, Erbrechen, Bauchkrämpfen, Durchfall und Fieber. In der Folge kommt es zu einem Multiorganversagen mit Bewusstseinsstörungen, das zum Koma und schließlich zum Tod führt.

Die Vergiftungssymptome beginnen etwa 2-5 Stunden nach Einnahme der letzten Colchicin-Dosis, können aber auch bis zu 24-72 Stunden nach der letzten Einnahme auftreten, da bis zu 80% des Colchicin über die Galle ausgeschieden werden und der enterohepatischen Zirkulation unterliegen. ^[11]

Die niedrigste orale Colchicin-Dosis mit letalem Ausgang bei einmaliger Einnahme liegt zwischen 7-26 mg. Die akute Einnahme von 0,5 mg Colchicin/kgKG ist mit einer hohen Mortalitätsrate verbunden.^[9] Bei einer Einmaldosis von 0,3 bis 0,8 mg/kgKG wurden Knochenmarksdepressionen auf Grund der Mitoseblockade beschrieben, die mit einer Mortalität von bis zu 10% verbunden sind.^[11]

Da es gegen Colchicin kein spezifisches Antidot gibt, ist die Therapie symptomatisch. Unmittelbar nach der Ingestion können induziertes Erbrechen und eine Magenspülung sinnvoll sein. Allerdings ist der Erfolg dieser Maßnahmen oft durch die schnelle Resorption von Colchicin begrenzt. Um dem enterohepatischen Kreislauf Colchicin zu entziehen, wird eine ausreichende orale Dosis an Medizinalkohle gegeben und mit salinischem Abführmittel ausgespült. Gegen den Brechreflex kann ein Antiemetikum (z.B. Metoclopramid) gegeben werden. Wässrige Durchfälle sollten, sofern oral toleriert, mit Loperamid behandelt werden.

Des Weiteren sollte eine ausreichende Volumensubstitution mit Elektrolyt- und Glukosegabe erfolgen. Zur Vorbeugung eines hypovolämischen Schocks werden die durch Erbrechen und Durchfall entstandenen Flüssigkeitsverluste mit Infusionen ausgeglichen. Eine Hypokalämie aufgrund enteraler Kaliumverluste sollte mit ausreichender Kaliumgabe substituiert werden.