Stickstoffmonoxid

Im Molekül verfügt das Stickstoffatom noch über ein freies Elektronenpaar, das Sauerstoff über zwei freie Elektronenpaare. Die gefäßaktive Substanz wird aus nitrinergen Neuronen und Endothelzellen freigesetzt und wirkt, nach Ausbreitung durch Diffusion, parakrin. Es ist demnach im Wirkungsmodus einem Gewebshormon vergleichbar.

Die Freisetzung von Stickstoffmonoxid wird durch die Bindung von ATP, Endothelin-1 oder Histamin an H1-Rezeptoren des Endothels ausgelöst. Des Weiteren können parasympathische Reize die Freisetzung von Acetylcholin bewirken, welches über eine Bindung an die muskarinergen Acetylcholinrezeptoren von Zellen der Speicheldrüsen und Genitalien eine Freisetzung von Stickstoffmonoxid induziert.

Eine weitere Möglichkeit ist die direkte Freisetzung von Stickstoffmonoxid aus NO- und VIP-freisetzenden Neuronen im Zusammenhang mit dem vagovagalen Reflex des unteren Oesophagussphinkters beim Schluckakt (rezeptive Relaxation).

Die Sekretion erfolgt über eine Calcium-Calmodulin-vermittelte Aktivierung der neuronalen bzw. NO-Synthase, welche die NADPH-abhängige Synthese von NO aus der Aminosäure Arginin katalysiert. Dabei entsteht als Nebenprodukt Citrullin, das in den Harnstoffzyklus einfließen kann.

Das durch eine sehr kurze Halbwertszeit im Bereich von Sekunden ausgezeichnete Stickstoffmonoxid erreicht seinen Wirkort rasch durch Diffusion. Dort aktiviert Stickstoffmonoxid die zytosolische Guanylatzyklase, welche die Synthese von zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP) aus Guanosintriphosphat (GTP) katalysiert.

Dabei gilt, dass das Angebot von Stickstoffmonoxid die Enzymaktivität regelt, d.h. je mehr Stickstoffmonoxid angeboten wird, desto höher ist die Enzymaktivität.

cGMP aktiviert die Proteinkinase G, welche die Myosin-leichte-Ketten-Phosphatase aktiviert. Diese Phosphatase wiederum dephosphoryliert das Myosin und führt so zur Vasodilatation.

Stickstoffmonoxid als Vasodilatator ist an der lokal-chemischen Durchblutungsregulation z.B. am Herzen oder in der Skelettmuskulatur beteiligt.

In der Skelettmuskulatur ist die lokal-chemische Vasodilatation zur Anpassung der Durchblutung bei Arbeit stärker als der systemische Einfluss des Sympathikus.

Erfolgt die Stickstofffreisetzung in Folge einer Parasympathikus-Aktivierung, kommt es durch Acetylcholin-Einfluss zu einer Steigerung der Speichelsekretion und zur Erektion. Bei letzterer spielt die Bahnung durch das ZNS durch Vorstellungen und Phantasien noch eine zusätzliche Rolle.

Ein weiterer Wirkbereich von Stickstoffmonoxid ist die unspezifische Immunabwehr. Als Bestandteil der neutrophilen und eosinophilen Granulozyten sowie der Makrophagen trägt Stickstoffmonoxid gemeinsam mit Lysozym und Wasserstoffperoxid zur Schädigung phagozytierter Erreger bei.

Die gefäßerweiternde Wirkung des Stickstoffmonoxids macht man sich bei der Behandlung einer Angina pectoris mit Nitrovasodilatoren (z.B. ISDN, Molsidomin) zu Nutze. Diese Substanzen sind NO-freisetzend und bewirken so über den oben genannten Mechanismus eine Vasodilatation.

Ein weiterer, sehr bekannter Wirkstoff ist in diesem Zusammenhang das Sildenafil (Viagra®), welches z.B. bei erektiler Dysfunktion zum Einsatz kommt. Es hemmt als PDE-5-Inhibitor den Abbau des durch NO-Wirkung gesteigerten cGMP, wodurch eine Vasodilatation der penilen Blutgefäße aufrechterhalten wird.