NO-Synthase

Bei den NO-Synthasen handelt es sich um mischfunktionelle Oxidasen, die die Reaktion der proteinogenen Aminosäure Arginin zur nicht-proteinogenen Aminosäure Citrullin und NO katalysieren. Dabei wird die Guanidino-Gruppe des Arginin zur Carboxyamid-Gruppe umgewandelt.

Als Coenzyme werden 1,5 NADPH verbraucht, die zu 1,5 NADP reagieren, sowie ein Molekül Sauerstoff, dass zu zwei Wassermolekülen reagiert. Zusätzlich wird Tetrahydrobiopterin benötigt. Die Reaktionsgleichung dieser Reaktion sieht aus wie folgt:

• Arginin + 2O₂ + 1,5 NADPH → Citrullin + 2 H₂O + 1,5 NADP + NO

Bei dieser Reaktion handelt es sich um eine Kurzschlussreaktion des Harnstoffzyklus, bei dem die Intermediate Ornithin und Argininosuccinat entstehen, die in der NO-Synthase-Reaktion umgangen werden.

Verschiedene Isoformen der NO-Synthase kommen in Endothelzellen, Neuronen, Muskelzellen und Makrophagen vor. Bei den drei bekannten Isoformen handelt es sich um

• eNOS (endotheliale NO-Synthase)
• nNOS (neuronale NO-Synthase)
• iNOS (induzierbare NO-Synthase)

Die endotheliale NO-Synthase eNOS arbeitet im Gefäßendothel von Muskelzellen, wo sie bei einem erhöhten intrazellulären Kalzium-Spiegel ein Heterotetramer mit 2 Kalzium-Calmodulin-Komplexen bildet. Dadurch wird die eNOS in einen aktiven Zustand versetzt, und bildet NO, dass an das Häm-Eisen-Ion einer zytosolischen Guanylatzyklase von Muskelzellen bindet. Durch die Aktivität der Cyklase wird die intrazelluläre cGMP-Konzentratoin der Muskelzelle erhöht, was über die Aktivierung von cGMP-gesteuerten-Kinasen eine Relaxation der Muskelzelle zur Folge hat. In diesem Mechanismus liegt die therapeutische Wirkung von NO-Donoren wie Nitroglycerin, bzw. von PDE-5-Inhibitoren wie Sildenafil begründet.

Die von Neuronen exprimierte neuronale NO-Synthase nNOS bildet NO im Gehirn, wo es als Neurotransmitter fungiert. Sie ist - genau wie auch die Isoform eNOS - konstitutiv, das heißt ständig vorhanden.

Die induzierbare NO-Synthase iNOS ist im Gegensatz zum den Isoformen eNOS und nNOS eine nicht konstitutiv vorkommende Form des Enzyms. Sie kann nach Stimulation mit Bakteriengiften oder Zytokinen in Makrophagen oder Mikrogliazellen induziert werden, woraufhin sie eine um den Faktor 10³ höhere Konzentration an NO produzieren kann, als ihre Isoformen. In solch hohen Konzentrationen wirkt NO zytotoxisch. Es kann Eisen-Schwefel-Komplexe in aktiven Zentren von Enzymen des Energiehaushaltes in Zellen und Bakterien komplexieren, und sie somit abtöten. Durch ihr Vorkommen in der Gefäßwand von glatten Muskelzellen ist der drastische Blutdruckabfall durch Vasodilatation bei einem septischen Schock zu erklären.