Insulin

Im Jahr 1921 gelang es Frederick Banting und Charles Best an der Universität in Toronto erstmals, Insulin aus Pankreasgewebe zu gewinnen. Schon seit einigen Jahrzehnten war klar, dass Sekrete der Bauchspeicheldrüse den Blutzuckerspiegel senken können. Frühere Versuche anderer Wissenschaftler waren jedoch nicht erfolgreich, da sie die komplette gemahlene Bauchspeicheldrüse verwendeten, wobei andere Verdauungssäfte des Pankreas das Insulin zerstörten. Die ersten Versuche von Banting und Best wurden an Hunden durchgeführt, denen die Bauchspeicheldrüse operativ entfernt worden war. 1922 gelang ihnen die erste Rettung eines 13-jährigen Diabetikers, Leonard Thompson, der seit anderthalb Jahren an der Krankheit litt und bereits ins Koma gefallen war. 1923 wurde das erste tierische Insulin aus Rindern und Schweinen eingesetzt und im selben Jahr erhielten Banting und John MacLeod, der Leiter des Instituts, den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin. Sie teilten den Preis freiwillig mit Best und James Collip, der einen verbesserten Extrakt erfunden hatte.

In den folgenden Jahrzehnten wurde Insulin aus den Bauchspeicheldrüsen von Rindern und Schweinen großtechnisch gewonnen. Rinder- und Schweineinsulin unterscheiden sich vom menschlichen Insulin nur geringfügig, beim Schwein ist nur eine, beim Rind sind drei Aminosäuren durch andere ersetzt. Obwohl auch tierisches Insulin beim Menschen wirkt, wurde trotzdem versucht, menschliches Insulin zu produzieren. 1946 kam NPH-Insulin (Neutrales-Protein-Hagedorn) zum Einsatz, das erste gewebsneutrale Insulin. 1982 gelang es erstmals, Humaninsulin durch gentechnisch veränderte Bakterien herzustellen, das exakt dem menschlichen Insulin entspricht. Inzwischen übernehmen auch Hefepilze diese Aufgabe. Seit 1996 sind auch künstliche Insuline (Insulinanaloga) verfügbar, die schneller wirken als natürliches Insulin.

Insulin ist ein Makromolekül mit einem Molekulargewicht von etwa 5.700 Dalton. Es besteht aus zwei Polypeptidketten, einer A-Kette mit 21 und einer B-Kette mit 30 Aminosäuren. Die beiden Ketten sind durch zwei Disulfidbrücken miteinander verbunden, die zwischen den Cystein-Bausteinen der Polypeptide ausgebildet werden. Eine dritte Disulfidbrücke besteht innerhalb der A-Kette. Sie dient der Stabilisierung der Raumstruktur.

Durch die Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den Sauerstoffatomen der Carbonylgruppen und den Wasserstoffatomen der Amidgruppen der beiden Polypeptidketten entsteht die Sekundärstruktur des Insulins: Die Polypeptidketten bilden schraubenförmige Strukturen. Die A-Kette bildet zwei α-Helices, die durch einen Aminosäurebaustein voneinander getrennt werden. Die B-Kette wickelt sich zu ca. 40 % zu einer α-Helix auf.

In Lösung hat Insulin die Tendenz, unter Ausbildung von Wasserstoffbrücken Dimere zu bilden, d.h. sich zu Molekülpaaren zusammenzulagern. In Anwesenheit von Zink bilden sich aus den Dimeren sogenannte Hexamere.

Insulin wird in den sogenannten β-Zellen der Langerhans-Inseln des Pankreas synthetisiert. Die genetische Information für die Insulinsynthese wird durch einen Gen-Lokus am kurzen Arm des Chromosom 11 kodiert. Das Gen besteht aus rund 300 Nukleotiden und enthält zwei Introns und drei Exons.

Die aus dem Gen transkribierte Messenger-RNA (mRNA) wird in den Ribosomen des rauen endoplasmatischen Retikulums (RER) zunächst in ein inaktives Präproinsulin übersetzt. Es handelt sich um ein Peptid aus 110 Aminosäuren. Es besteht aus einer Signalsequenz (Leader), an die sich zunächst die 30 Aminosäuren der B-Kette anschließen, danach ein C-Peptid (connecting peptide) und schließlich die A-Kette aus 21 Aminosäuren:

• Signalsequenz --- B-Kette --- C-Peptid --- A-Kette

Die Signalsequenz sorgt dafür, dass Präproinsulin in den Innenraum des endoplasmatischen Retikulums transportiert wird. Dort erfolgt die weitere Reifung des Peptidhormons: Durch Abspaltung der Signalsequenz und Bildung von drei Disulfidbrücken entsteht das Proinsulin (84 Aminosäuren). Im Verlauf der weiteren Reifung wird das C-Peptid durch spezifische Peptidasen abgespalten. Das durch ein Zinkion stabilisierte Insulinmolekül wird als Hexamer in Vesikeln an der Zellmembran der β-Zelle gespeichert.

Ein steigender Blutzuckerspiegel (ab ca. 4 mmol Glucose/l Blut) ist der wichtigste Sekretionsreiz für Insulin. Die Glucosemoleküle werden im Menschen über verschiedene Glukosetransporter insulinunabhängig von den β-Zellen aufgenommen und dort über Glykolyse, Citratzyklus und Atmungskette verstoffwechselt. Aus Tierversuchen mit Mäusen und Ratten ist bekannt, dass hier vornehmlich der Glukosetransporter 2 (GLUT2) für die Aufnahme verantwortlich ist. In menschlichen β-Zellen werden aber ebenso GluT 1 und GluT 3 exprimiert.^[1]

Infolge der Glucoseverstoffwechslung steigt die ATP-Konzentration an und ATP-abhängige Kaliumkanäle verschließen sich. Es kommt folglich zu einer Depolarisation. Der Kalziumeinstrom durch spannungsabhängige Kalziumkanäle führt zur Einleitung der Exozytose. Dadurch fusionieren insulinhaltige Vesikel mit der Zellmembran. Durch die Entleerung des Vesikelinhaltes in den Extrazellulärraum kommt es zur Ausschüttung des Insulins aus den β-Zellen.

Ein Konzentrationsanstieg von Fettsäuren und Aminosäuren übt ebenfalls einen schwachen fördernden Reiz auf die Insulinsekretion aus. Hormone wie Gastrin, Sekretin, GIP und GLP-1 wirken stimulierend auf die Insulinsynthese und -freisetzung. Insbesondere beeinflussen sie die postprandiale Insulinausschüttung.

Die Insulinausschüttung erfolgt nicht linear, sondern oszillierend. Dabei wird alle drei bis sechs Minuten Insulin in die Blutbahn abgegeben.

siehe auch: Insulinsekretion

Die Wirkung von Insulin wird über die Bindung an Insulinrezeptoren auf der Zelloberfläche des Leber-, Muskel- und Fettgewebes vermittelt. Die Rezeptoren lösen in der Zelle eine intrazelluläre Signalkaskade aus, das sogenannte Insulinsignal. Insulin beeinflusst den Glucosestoffwechsel durch mehrere Mechanismen. Zu den wichtigsten biologischen Wirkungen gehören:

• Membraneffekte:
  • Beschleunigung der Glucoseaufnahme in Muskel- und Fettzellen durch Translokation der Glucosetransporter
  • Beschleunigung der Aufnahme von Aminosäuren und Kalium in Muskel- und Fettzellen
• Metabolische Effekte:
  • Induktion der Glykogensynthese und -speicherung in Leber und Muskel
  • Steigerung der Triglyceridsynthese in Leber und Fettgewebe (antiliopolytische Wirkung)
  • Speicherung von Aminosäuren im Muskel
  • Hemmung der hepatischen Gluconeogenese
  • Hemmung der Proteolyse
  • Hemmung der Glykogenolyse
  • Regulation des Zellwachstums und der Proliferation durch die Aktivierung der Transkription von Genen, die den Zellzyklus kontrollieren

Plasma-Glukosespiegel und Insulinsekretion beeinflussen sich wechselseitig im Sinne eines Regelkreises. Dadurch kann der gesunde Organismus den Blutzuckerspiegel auch bei Störungen konstant halten. Die Leistung und Zuverlässigkeit der Kohlenhydrathomöostase wird dadurch erhöht, dass Insulin in antagonistischer Redundanz mit Gegenspielerhormonen wie Glukagon, Katecholaminen und Glukokortikoiden steht.

Insulin wird labormedizinisch selten als Einzelwert bestimmt, sondern immer in Verbindung mit anderen Stoffwechselparametern, vor allem mit der Blutglukose.

Insulin ist in Vollblutproben instabil. Die Proben müssen sofort zentrifugiert und separiert werden. Im Serum beträgt die Stabilität ca. 24 h. Bei längeren Probenlaufzeiten muss das Serum eingefroren werden. Aus diesem Grund wird statt Insulin häufig C-Peptid bestimmt.

Die C-Peptid-Bestimmung erhöht die Aussagekraft der Insulinbestimmung oder ersetzt diese im Einzelfall. Gründe hierfür sind:

• Das C-Peptid wird in genau der gleichen Menge gebildet wie Insulin.
• Exogene Insulingaben stören die Bestimmung des C-Peptids nicht, die Insulinbestimmung jedoch schon.
• Endogene Insulin-Antikörper beeinträchtigen die Messung von Insulin, nicht jedoch die des C-Peptids.

Bei Verdacht auf eine Hypoglycaemia factitia ist die gleichzeitige Insulin- und C-Peptid-Bestimmung sinnvoll.

Magnus Reiß

Peer reviewed am 22.06.2026 von Magnus Reiß

Vorlage:Referenzbereich Die Messwerte sind methodenabhängig. Entscheidend ist der vom ausführenden Labor angegebene Referenzwert.

Einen erhöhten Insulinspiegel im Serum bezeichnet man als Hyperinsulinämie, erniedrigte Insulinwerte als Hypoinsulinämie.

Erhöhte Insulinwerte treten auf bei:

• Insulinom
• Hypoglycaemia factitia
• Insulinresistenz

Erniedrigte Werte liegen vor bei:

• Typ-1-Diabetes

Typ-2-Diabetiker weisen meist eine kompensatorische Hyperinsulinämie bei Insulinresistenz auf, die mit einer Hyperglykämie einhergeht.

Die Behandlung des Diabetes mellitus erfolgt heute grundsätzlich mit Humaninsulin, d.h. mit Insulinen, deren Aminosäuresequenz dem vom menschlichen Körper produzierten Insulin entspricht, oder mit Insulinanaloga. Die früher verwendeten Tierinsuline (Schweineinsulin, Rinderinsulin) werden heute für Neueinstellungen nicht mehr eingesetzt. Die Therapie orientiert sich an den aktuellen Leitlinien, insbesondere der Nationalen VersorgungsLeitlinie Typ-2-Diabetes (NVL-001, Version 3.0, 2023) sowie der S3-Leitlinie „Therapie des Typ-1-Diabetes" (AWMF 057-013, Version 2023).

Die Einteilung der Insuline erfolgt nach ihrer Wirkdauer:

Kurz wirkende Insuline werden bei Stoffwechselentgleisungen, zur Ersteinstellung, bei der intensivierten konventionellen Therapie (ICT), bei Verwendung einer Insulinpumpe und perioperativ eingesetzt. Sie dienen als Bolusinsulin.

Lyumjev^® ist ein ultraschnell wirksames Mahlzeiteninsulin. Die EU-Zulassung besteht seit 2020 für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab einem Jahr in der Formulierung mit 100 E/ml.

Verzögerungsinsuline werden eingeteilt in:

• Intermediärinsuline
• Langzeitinsuline: heute (2026) kaum noch verwendet; Ultratard^® ist beispielsweise seit 2006 nicht mehr auf dem Markt.
• Lang wirkende Insulinanaloga

Bei Intermediärinsulinen wird die Wirkung durch Verbindung des Insulins mit Protamin als Neutral Protamin Hagedorn verzögert. An Bedeutung verloren haben Verbindungen mit Zink (Lente-Insuline), Surfen sowie die Verwendung von Proinsulin.

Verzögerungsinsuline dürfen nur subkutan injiziert werden. Sie werden unter anderem zur Abdeckung des Basisinsulinbedarfs bei der ICT eingesetzt und dienen als Basalinsuline.

Insulin degludec (Tresiba^®) ist ein ultralang wirkendes Basalinsulin zur einmal täglichen subkutanen Injektion. Es ist für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab einem Jahr zugelassen. Insulin icodec (Awiqli^®) ist ein Wocheninsulin zur einmal wöchentlichen subkutanen Injektion. Es ist für Erwachsene zugelassen. Die EU-Zulassung erfolgte im Mai 2024, die Markteinführung in Deutschland am 01.09.2024.

Fixe Mischungen aus Normalinsulin und NPH-Insulinen werden zur zwei- bis dreimal täglichen Injektion im Rahmen der konventionellen Insulintherapie eingesetzt. Verfügbar sind unter anderem:

• Analog/NPH-Insuline ohne Spritz-Ess-Abstand:
  • NovoMix^® 30 und 70
  • Humalog^® Mix 25 und 50
• Normal/NPH-Insuline mit einer Mischung aus 50 % Normalinsulin und 50 % NPH-Insulin:
  • Mixtard^® 50
• Normal/NPH-Insuline mit einer Mischung aus 30 % Normalinsulin und 70 % NPH-Insulin:
  • Mixtard^® 30
  • Insuman^® comb 25
  • Lilly Profil III^®
  • Actraphane^®

Die häufigste und wichtigste Nebenwirkung der Insulintherapie ist die Hypoglykämie. Sie tritt auf, wenn die Insulindosis zu hoch ist, Mahlzeiten ausgelassen werden oder bei verstärkter körperlicher Aktivität keine entsprechende Dosisanpassung erfolgt. Symptome sind Schwitzen, Tremor, Tachykardie, Heißhunger, Verwirrtheit sowie in schweren Fällen Bewusstseinsverlust und Krampfanfälle.

An der Injektionsstelle können Lipodystrophien auftreten. Diese manifestieren sich als Lipoatrophie oder Lipohypertrophie. Sie entstehen insbesondere bei wiederholter Injektion an derselben Stelle und können die Insulinresorption beeinträchtigen.

Allergische Reaktionen auf Insulin sind seit der Einführung von Humaninsulin selten geworden. Sie können sich als lokale Reaktionen mit Rötung, Schwellung und Juckreiz oder in seltenen Fällen als systemische Anaphylaxie äußern.

Weitere mögliche Nebenwirkungen sind Gewichtszunahme durch die anabole Wirkung des Insulins, Ödeme durch Natrium- und Wasserretention sowie vorübergehende Refraktionsanomalien bei Therapiebeginn durch Veränderungen des Glukosegehalts in der Augenlinse.

Die einzige absolute Kontraindikation für Insulin ist die Hypoglykämie. Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Insulin oder einen der Hilfsstoffe sollte auf ein alternatives Präparat ausgewichen werden.

Relative Kontraindikationen bestehen nicht. Bei Niereninsuffizienz oder Leberinsuffizienz muss die Dosis jedoch angepasst werden, da der Insulinabbau verlangsamt ist. Auch bei Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffizienz oder Hypophysenvorderlappeninsuffizienz kann der Insulinbedarf reduziert sein.

Zahlreiche Medikamente können die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin verstärken oder abschwächen. Zu den Wirkungsverstärkern gehören andere Antidiabetika, orale Antidiabetika, GLP-1-Agonisten, ACE-Hemmer, Betablocker, Salicylate, MAO-Hemmer, Sulfonamid-Antibiotika und Alkohol.

Die Insulinwirkung abschwächen können Glucocorticoide, Schilddrüsenhormone, Wachstumshormon, Sympathomimetika, Thiaziddiuretika, Phenytoin, Proteaseinhibitoren und atypische Neuroleptika.

Betablocker können die adrenergen Warnsymptome einer Hypoglykämie unterdrücken und die Gegenregulation beeinträchtigen. Pentamidin kann zunächst eine Hypoglykämie auslösen, gefolgt von einer Hyperglykämie.

Insulin kann subkutan, intravenös oder selten intramuskulär appliziert werden. Die drei Applikationsarten besitzen eine sehr unterschiedliche Pharmakokinetik. Die Standardapplikation ist die subkutane Injektion, auf die sich auch die Angaben zum Wirkeintritt und zur Wirkdauer beziehen. In den meisten Fällen wird dazu ein Insulinpen eingesetzt. Intravenös darf Insulin nur mit äußerster Vorsicht injiziert oder über einen Infusor beziehungsweise eine Pumpe verabreicht werden, da ein unmittelbarer Wirkungseintritt erfolgt.

Die intramuskuläre Verabreichung bringt meist eine Wirkungsbeschleunigung von ca. 30–50 %. Wenn jedoch in vernarbte Muskelareale gespritzt wird, kann die Wirkung sogar ganz ausbleiben.

Eine weitere Darreichungsform stellt die Inhalation von Insulin mit anschließender Resorption über die Lungenkapillaren dar (siehe auch: inhalatives Insulin). Ein Nachteil der Methode ist, dass die Bioverfügbarkeit des Insulins nach Inhalation sehr unterschiedlich sein kann. Die Produktion des ersten inhalativen Insulins Exubera^® wurde Ende 2007 vom Hersteller Pfizer eingestellt. Nach der Marktrücknahme von Exubera^® im Jahr 2007 ist seit 2014 in den USA das ultraschnell wirksame inhalative Humaninsulin Afrezza^® zugelassen. Seit 2026 umfasst die Zulassung auch Kinder und Jugendliche ab sechs Jahren. Afrezza^® bleibt auf den US-amerikanischen Markt beschränkt.

Ungeschützt wird oral gegebenes Insulin innerhalb von Minuten im oberen Gastrointestinaltrakt abgebaut. Deshalb ist bislang (2026) kein oral wirksames Insulin verfügbar. Es befinden sich jedoch neuere nanotechnologische Verfahren in der Entwicklung, mit denen das Problem der Deaktivierung gegebenenfalls gelöst werden kann. Ein Ansatz sind insulinbeladene Nanopartikel aus Chitosan.^[2][3] Im Juni 2017 wurde eine Studie vorgestellt, die eine gleichwertige Wirkung des oral eingenommenen Insulins im Vergleich zu gespritztem Insulin zeigte. Aufgrund der schlechten Bioverfügbarkeit wird weiterhin an der Entwicklung eines Präparats geforscht.^[4]

• Laborlexikon.de; abgerufen am 29.03.2021

siehe auch: Insulintherapie, Insulinanaloga, Insulinresistenz