Insulinresistenz

Die genauen Mechanismen, die zur Entstehung der Insulinresistenz führen, sind komplex und zum größten Teil noch Gegenstand intensiver Forschung. Eine genetische Disposition ist wahrscheinlich. Mögliche Ursachen sind:

• Strukturelle oder funktionelle Defekte der Insulinrezeptoren, z.B. eine verminderte Phosphorylierung der Tyrosinkinase
• Verminderte zelluläre Expression von Insulinrezeptoren
• Bildung von Autoantikörpern gegen Insulin oder den Insulinrezeptor

Eine Insulinresistenz wird durch Adipositas verstärkt.

Die Insulinresistenz kann durch Störungen der intrazellulären Signaltransduktion entstehen. Nach Bindung des Insulins an seinen Rezeptor kommt es normalerweise zur Autophosphorylierung der β-Untereinheit und zur nachfolgenden Phosphorylierung der Insulinrezeptorsubstrate IRS-1 und IRS-2. Diese aktivieren den PI3K-Akt-Signalweg, der für die metabolischen Insulinwirkungen verantwortlich ist.

Bei der Insulinresistenz sind verschiedene Schritte dieser Signalkaskade gestört, insbesondere die Tyrosinphosphorylierung der IRS-Proteine. Entzündungsmediatoren wie TNF-α und freie Fettsäuren können über eine Serinphosphorylierung der IRS-Proteine deren Funktion hemmen und so zur Insulinresistenz beitragen.

Die Insulinresistenz kann zu Beginn eines Typ-2-Diabetes durch eine kompensatorisch gesteigerte Insulinsekretion ausgeglichen werden. Dies kann zu reaktiven Hypoglykämien führen, typischerweise 2–4 Stunden nach Mahlzeiten. Wenn der Lebensstil nicht geändert wird, nimmt im weiteren Verlauf die Insulinresistenz zu, während sich die Fähigkeit zur Insulinsekretion schrittweise verringert. Dadurch wird die Glukosetoleranz gestört und es kommt zu postprandialen Hyperglykämien mit dem klassischen Bild eines Diabetes mellitus. Die Hyperglykämie wird durch den Verlust der insulinvermittelten hemmenden Wirkung auf Glykogenolyse und Glukoneogenese in der Leber verstärkt.

Die Insulinresistenz geht mit einer Erhöhung des im Blut vorhandenen Insulins einher (Hyperinsulinämie). Die Hyperinsulinämie ist ein wichtiger Faktor bei der Entwicklung des metabolischen Syndroms. Gleichzeitig ist die Verstärkung des Regelkreises durch die verminderte Insulinwirkung herabgesetzt. Dadurch können zunächst eine pathologische Glukosetoleranz – auch als Prädiabetes bezeichnet – und bei weiter zunehmender Resistenz ein manifester Typ-2-Diabetes resultieren. Dies wird auch durch eine Schädigung der maximal stimulierten Betazellen begünstigt.

Die Diagnostik der Insulinresistenz erfolgt über verschiedene Verfahren:

• HOMA-Index (Homeostasis Model Assessment): Berechnung aus Nüchternglukose und Nüchterninsulin; erhöhte Werte können für eine Insulinresistenz sprechen, wobei die Grenzwerte methoden- und populationsabhängig sind.
• Hyperinsulinämisch-euglykämische Clamp-Technik: Goldstandard zur Quantifizierung der Insulinsensitivität; die Methode ist jedoch aufwendig und wird vorwiegend zu Forschungszwecken eingesetzt.
• Oraler Glukosetoleranztest (oGTT) mit Insulinbestimmung: Erhöhte Insulinspiegel bei normaler oder gestörter Glukosetoleranz können auf eine Insulinresistenz hinweisen.
• Nüchterninsulin: Erhöhte Werte können einen Hinweis auf eine Insulinresistenz geben, müssen jedoch im klinischen Kontext beurteilt werden.

Eine kausale Therapie der Insulinresistenz existiert nicht. Im Vordergrund steht die Insulinsensitivierung als therapeutisches Ziel. Die wirksamsten Maßnahmen sind:

• Gewichtsreduktion und Ernährungsumstellung
• Regelmäßige körperliche Aktivität, die die zelluläre Glukoseaufnahme verbessert und den HOMA-IR nachweislich senkt
• Insulinsensitizer wie Metformin und Pioglitazon

Indirekt können auch GLP-1-Rezeptoragonisten und SGLT2-Inhibitoren über Gewichtsreduktion und günstige metabolische Effekte die Insulinwirkung verbessern. Bei ausgeprägter Adipositas kann die metabolische (bariatrische) Chirurgie die Insulinresistenz deutlich reduzieren.

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• DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol. 1979;237(3):E214–E223.
• Petersen MC, Shulman GI. Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance. Physiol Rev. 2018;98(4):2133–2223.