Pyrrolizidinalkaloid

Zur Zeit (2017) sind mehr als 660 verschiedene Pyrrolizidinalkaloide und deren N-Oxide bekannt. Wichtige Pyrrolizidinalkaloide sind Necine (Retronecin- oder Necin-Typ). Es handelt sich um bicyclische tertiäre Amine, die als Pyrrolidine und Pyrroline betrachtet werden können. Es sind Ester von Retronecin (Pyrrolizidinderivat mit zwei Hydroxylgruppen) oder 1-Hydroxymethylpyrrolizidin (auch Necin genannt). Diese dienen bei der Veresterung als sogenannte Necinbasen. Dabei werden Hydroxylgruppen von aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren ("Necinsäure") mit der jeweiligen Necinbase zu Mono- bzw. Diestern verseift. Hydroxymethylpyrrolizidine liegen gesättigt oder 1,2-ungesättigt vor.

Weitere Necine sind Pyrrolizidinalkaloide vom Supinidin- und Heliotridin-Typ. Eine Doppelbindung im ungesättigten Grundgerüst ist eine Voraussetzung für die toxischen Eigenschaften dieser Alkaloide. Pyrrolizidinalkaloide ohne diese Doppelbindung weisen keine oder geringere Humantoxizität auf. Daneben gibt es Pyrrolizidinalkaloide, die nicht zum Necin-Typ zählen. Hierzu zählen beispielsweise Lolinalkaloide, die sich von Lolin und Temulin ableiten.

Die Analytik 1,2-ungesättigter Pyrrolizidinalkaloide ist aufgrund der großen strukturellen Vielfalt nicht einfach. In Deutschland stehen spezifische und validierte Nachweismethoden für die Überwachung von Lebens- und Futtermitteln zur Verfügung und werden von den Ländern (behördlich) und der Industrie eingesetzt. Neben qualitativen existieren auch quantitative Nachweisverfahren.

Pyrrolizidinalkaloide werden nach peroraler Aufnahme über die Darmschleimhaut resorbiert, die Resorption erfolgt im Tierversuch rasch. N-Oxide werden im Darmlumen zunächst mikrobiell reduziert und anschließend resorbiert. Eine Aufnahme über die Haut findet kaum statt, Studien (Tierversuch) mit Beinwell (Symphytum) ergaben eine sehr geringe transkutane Resorptionsrate. Daten zur Bioverfügbarkeit beim Menschen sind lückenhaft. Der Metabolismus durch Hydrolyse, N-Oxidation und Dehydrogenierung ist vor allem in der Leber lokalisiert. Eine Verteilung der Alkaloide und ihrer Metaboliten findet auch in andere Organe statt. Von toxikologischer Bedeutung sind als Zielorgane Leber, Lunge, Herz (v.a. indirekt), Niere und ableitende Harnwege. Eine Kumulation (Anreicherung) der Pyrrolizidinalkaloide findet kaum statt, wenngleich ein geringer Anteil der Metaboliten zunächst an Gewebebestandteile gebunden im Organismus verbleibt. Ein Teil der Pyrrolizidinalkaloide wird im Blut durch unspezifische Esterasen in Necibasen und Necinsäuren gespalten. Die Necinbasen werden vermutlich als Konjugate ausgeschieden (renal). Die Elimination (Ausscheidung) erfolgt generell weitestgehend renal, teilweise aber auch über den Stuhl.

Im Falle der Verstoffwechslung von Pyrrolizidinalkaloiden treten sowohl Giftung (Toxifizierung) als auch Entgiftung (Detoxifizierung) auf.

Auch 1,2-ungesättigte Pyrrolizidinalkaloide zeigen keine oder nur geringe akute Toxizität. Toxische Verbindungen werden erst im Organismus gebildet. Dieser Prozess wird als Toxifizierung bezeichnet und läuft überwiegend in der Leber ab, die damit zum bevorzugten Zielorgan für die toxische Wirkung wird. Bei Necinen vom Heliotridin-, Supinidin- und Retronecin-Typ erfolgt durch mikrosomale Oxygenasen eine Überführung in das N-Oxid, welches unter Wasserabspaltung zu einem Dehydropyrrolizidinalkaloid weiter reagiert. Weitere Möglichkeiten zur Entstehung der Dehydropyrrolizidinalkaloide werden angenommen. Dehydropyrrolizidinalkaloide sind hochreaktive toxische Metaboliten. Sie haben neben der Doppelbindung weitere strukturelle Eigenschaften, die Einfluss auf ihre Toxizität haben.

Dehydropyrrolizidinalkaloide als eigentliches toxisches Prinzip der Pyrrolizidinalkaloide wirken karzinogen, mutagen und teratogen (CMR-Eigenschaften). Als Diester wirken sie als bifunktionale Alkylantien und führen durch Interaktion mit DNA und RNA zu Quervernetzungen (Crosslinking). Bei ausreichender Dosierung sind akut hepatotoxische und pulmotoxische Effekte zu erwarten. Akute Intoxikationen sind beim Menschen selten. Die regelmäßige Anwendung pyrrolizidinalkaloidhaltiger Arzneitees (einschließlich Buschtees mit exotischen Pflanzenarten) hat jedoch vielfach zu schwerwiegenden und teils letalen Vergiftungen geführt. Toxische Effekte kumulieren bei wiederholter Exposition.

Symptome einer Intoxikation können sein:

• Unspezifische Allgemeinsymptome
  • Appetitlosigkeit, Abdominalschmerz, Müdigkeit
• Hepatotoxische Effekte
  • Lebervenen-Verschlusskrankheit ("veno-occlusive disease", VOD)
  • Lebernekrose
  • Megalozytose
  • Zirrhose
  • Hyperplasien, Adenome, Karzinome
• Pulmotoxische Effekte
  • pulmonale Hypertonie
  • indirekt kardiotoxische Effekte: Cor pulmonale

Da die Vergiftung beim Menschen häufig erst spät erkannt wird, ist die Mortalität relativ hoch.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Es erfolgt eine symptomatische Therapie.

Weidevieh meidet pyrrolizidinalkaloidhaltige Pflanzen zumeist. Die Aufnahme erfolgt meist über mit Kreuzkraut (Senecio) verunreinigtes Heu oder Silage. Es wurden unter anderem Rektumprolaps, Leberzirrhosen und Ascites beobachtet. Gefährdet sind vor allem Pferd, Rind, Schaf, Ziege, Schwein und Geflügel. Die Vergiftung wird häufig erst spät erkannt, die Mortalität ist hoch.

Pflanzen, die Pyrrolizidinalkaloide enthalten, kommen weltweit vor. Dabei ist grundsätzlich keine Beschränkung auf bestimmte Taxa (Verwandtschaftsgruppen) zu beobachten. Die Substanzen dienen als Fraßschutz. Einige Insekten fressen an den Pflanzen, um die Giftstoffe in eigenen Körpergeweben anzureichern (Pharmakophagie; Verteidigung gegen Fressfeinde). Durch Züchtungen soll der Gehalt an Pyrrolizidinalkaloiden bei einigen Pflanzen gesenkt werden. Wichtige Vertreter sind:

• Familie: Korbblütler (Asteraceae)
  • Gattung: Greiskraut (Kreuzkraut, Senecio)
    • Art: Fuchskreuzkraut (Senecio ovatus)
    • Art: Jakobskreuzkraut (Senecio jacobaea)
  • Gattung: Tussilago
    • Art: Huflattich (Tussilago farfara)
  • Gattung: Pestwurz (Petasites)
    • Art: Gewöhnliche Pestwurz (Petasites hybridus)
  • Gattung: Ruhrkräuter (Gnaphalium)
• Familie: Rauhblattgewächse (Borretschgewächse, Boraginaceae)
  • Gattung: Beinwell (Symphytum)
    • Art: Arznei-Beinwell (Symphytum officinale)
  • Gattung: Borago
    • Art: Borretsch (Borago officinale)
  • Gattung: Sonnenwenden (Heliotropium)
• Familie: Hülsenfrüchtler (Fabaceae bzw. Leguminosae)
  • Gattung: Crotalaria

Pyrrolizidinalkaloidhaltige Pflanzen werden unterschiedlich verarbeitet. Als pyrrolizidinalkaloidhaltige Produkte kommen beispielsweise in Betracht:

• Buschtees mit Senecio, Gnaphalium (v.a. Afrika, Karibik), auch heute noch mit endemischen Vergiftungen
• Arznei-, Nahrungs- oder Futtermittel (vor allem in Entwicklungsländern, in Deutschland zunehmend mit Einschränkungen oder unter Überwachung)
• Verunreinigtes Getreide (mit Samen von Heliotropium oder Crotalaria, z.B. in Afghanistan oder Indien)
• Verunreinigungen von Arzneipflanzen und Arzneimitteln durch Beikräuter, bspw. führt das versehentliche Miternten von Greiskräutern zu erhöhtem Pyrrolizidinalkaloidgehalt bei Produkten mit Johanniskraut (Hypericum); betroffene Chargen werden nicht freigegeben
• Honig
• Milch (Rinder, Schafe und Ziegen, nach Aufnahme verunreinigten Futters)

Der Gesetzgeber hat in Deutschland im Rahmen eines Stufenplanverfahrens Empfehlungen zur maximalen täglichen Aufnahme von Pyrrolizidinalkaloiden erlassen. Die Zulassung für folgende Pyrrolizidinalkaloid-haltige Arzneidrogen wurde entzogen: Alkanna, Anchusa, Borago, Brachyglottis, Cineraria, Cynoglossi herba (Hundszunge, Cynoglossum officinale), Erechthites, Eupatorium (außer Eupatorium perfoliatum), Heliotropium, Petasitidis folium (Pestwurz, Petrasites hybridus) und Senecionis herba (Kreuzkraut, Senecio jacobaea).

• Roth, Daunderer & Kormann: Giftpflanzen - Pflanzengifte, 5. Aufl., Nikol Verlag.
• Frohne & Pfänder: Giftpflanzen, Wissenschaftl. Verlagsgesellschaft, 2. Auflage.
• Bresinsky, Körner et al.: Strasburger - Lehrbuch der Botanik, Spektrum akadem. Verlag, 36. Aufl.
• Mutschler et al.: Mutschler Arzneimittelwirkungen, 8. Aufl, Wissenschaftl. Verlagsgesellschaft.

• Institut für Veterinärpharmakologie und -toxikologie, Zürich: Senecio, Veterinärtoxikologie (aufgerufen am 19.10.2017)
• Bundesinstitut für Risikobewertung: Fragen und Antworten zu Pyrrolizidinalkaloiden in Lebensmitteln (aufgerufen am 19.10.2017)