SGLT-2-Inhibitor

Bisher in Deutschland zugelassene SGLT-2-Inhibitoren sind:

• Dapagliflozin (Forxiga^®, in Xigduo^®)
• Empagliflozin (Jardiance^®, in Glyxambi^®)
• Ertugliflozin (Steglatro^®, in Steglujan^®)
• Canagliflozin (Invokana^®, Vertrieb in Deutschland eingestellt)
• Sotagliflozin (Zynquista^®, Vertrieb in Deutschland eingestellt)

Außerdem existieren weitere, bisher (2022) in Deutschland nicht zugelassene Präparate:

• Ipragliflozin
• Remogliflozin
• Sergliflozin
• Tofogliflozin

SGLT-2-Inhibitoren hemmen spezifisch den renalen, natriumabhängigen Glukosetransporter SGLT-2 (Sodium dependent glucose co-transporter 2). Dieses Transportprotein befindet sich im proximalen Tubulus der Niere und ist für ca. 90 % der Glukoserückresorption verantwortlich. Als Folge kommt es zur vermehrten Glukoseausscheidung über den Harn (Glukosurie).

Die SGLT-2-Inhibitoren wirken also unabhängig vom Insulinstoffwechsel. Der SGLT-1-Transporter, der u.a. im Darm für die Absorption der Glukose zuständig ist, wird i.d.R. nicht gehemmt. Eine Ausnahme stellt z.B. Sotagliflozin dar, welches beide Transporter hemmt.

SGLT-2-Inhibitoren können innerhalb von drei Monaten die Blutglukosewerte um bis zu 30 mg/dl und den HbA1c-Wert um ca. 0,6 Prozentpunkte senken. Dabei besteht weder das Risiko einer Hypoglykämie noch einer Störung im Elektrolythaushalt.

Weiterhin bewirken SGLT-2-Hemmer eine leichte Gewichtsabnahme (ca. 1,3 bis 2,0 kg) und eine Blutdrucksenkung. Außerdem scheinen SGLT-2-Hemmer eine kardioprotektive und eine nephroprotektive Wirkung zu haben.

• Diabetes mellitus Typ 2
• chronische Herzinsuffizienz (nur Dapagliflozin und Empagliflozin)
• chronische Niereninsuffizienz (nur Dapagliflozin)

SGLT-2-Inhibitoren haben eine Reihe von Nebenwirkungen, u.a.:

• Harnwegsinfekte bzw. genitale Infektionen (v.a. vulvovaginale Candidosen, Balanitis, Balanoposthitis), da der erhöhte Glukosegehalt im Urin das Wachstum von Mikroorganismen begünstigt.
• nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)^[1]
• Polyurie mit Dehydratation und entsprechenden Komplikationen (z.B. Schwindel, Hypotonie)
• atypische diabetische Ketoazidose: v.a. bei schwer kranken Patienten mit Sepsis, Fieber, Dehydratation, Nierenversagen und Nüchternphasen sowie Phasen mit erhöhtem Insulinbedarf. Die Diagnosestellung ist in diesem Fall erschwert, da der Blutzucker nur mäßig erhöht oder sogar normal sein kann.^[2][3]
• Leberfunktionsstörungen
• vermutlich erhöhtes Frakturrisiko und Risiko einer Amputation der unteren Extremität (gilt für Canagliflozin)
• Hinweise auf eine karzinogene Wirkung:
  • Blasenkarzinome (bei 0,16 % im Vergleich zu 0,03 % in der Kontrollgruppe)
  • Brustkrebs (bei 0,40 % im Vergleich zu 0,22 % in Kontrollgruppen)

SGLT-2-Inhibitoren sind kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff
• Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren
• rezidivierenden Harnwegsinfektionen
• Schwangerschaft und Stillzeit

Je nach Anwendungsgebiet ist der Einsatz bestimmter SGLT-2-Inhibitoren bei eingeschränkter Nierenfunktion kontraindiziert.

Darüber hinaus waren früher manche SGLT-2-Inhibitoren auch bei Diabetes mellitus Typ 1 zugelassen, dies wurde jedoch im Rahmen eines Rote-Hand-Briefes widerrufen und als Kontraindikation gesetzt. Grund für diese Maßnahme war ein erhöhtes Risiko für (schwere) atypische diabetische Ketoazidosen.^[4]

2015 wurde EMPA-REG-Studie Empagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und hohem kardiovaskulärem Risiko getestet. Hierbei zeigte sich eine Reduktion von kardiovaskulären Endpunkten (Auftreten eines Schlaganfalls, Myokardinfarkts oder der kardiovaskulär bedingte Tod und Häufigkeit stationärer Aufnahmen aufgrund einer Herzinsuffizienz), unabhängig von der HbA1c-Senkung.^[5] Die 2018 veröffentlichten Ergebnisse der EMPA-REG-Outcome-Studie konnten diesen kardiovaskulären Benefit auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion reproduzieren.^[6][7]

Weiterhin konnte die CANVAS-Studie eine Reduktion der kardiovaskulären Mortalität für Canagliflozin zeigen.^[8][9]

Eine weitere Phase-3-Studie (DECLARE-TIMI 58) untersuchte den kardiovaskulären Benefit von Dapagliflozin:^[10] Hierbei zeigte sich eine Reduktion der stationären Aufnahmen wegen kardialer Dekompensation, wobei im Gegensatz zu den anderen zwei Studien keine Senkung atherosklerotischer Ereignisse (Myokardinfarkt, Apoplex) festgestellt werden konnte.

In der DAPA-HF-Studie wurde erstmals Dapagliflozin bei Patienten mit Herzinsuffizienz (ab Stadium NYHA II) getestet. Hierbei zeigte sich eine signifikante Reduktion des primären Endpunktes (kardiovaskulärer Tod, Hospitalisierung aufgrund der Herzinsuffizienz), auch bei Patienten ohne Diabetes mellitus.^[11]

Bei Betroffenen mit Herzinsuffizienz vom HFpEF-Typ wurde das relative Risiko eines Todes nach kardiovaskulärem Ereignis durch Einnahme von Empagliflozin um 21 % reduziert.^[12]

In den Studien CANVAS, EMPA-REG-Outcome und DECLARE-TIMI konnte bereits eine Nephroprotektion beobachtet werden, jedoch handelte es sich nur um einen sekundären Endpunkt.^[13]

Die CREDENCE-Studie konnte 2019 einen nephroprotektiven Effekt von Canagliflozin bei chronisch nierenkranken Patienten mit Diabetes mellitus und Albuminurie aufzeigen.^[14] Außerdem zeigte sich eine Reduktion der nieren- und herzspezifischen Endpunkte (terminales Nierenversagen, Verdopplung des Kreatininwertes oder renal-bedingter Tod sowie terminales Nierenversagen allein bzw. kardiovaskulär-bedingter Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall sowie Hospitalisierung aufgrund von Herzversagen).

Nach Ergebnissen der RED-Studie wird pathophysiologisch eine Dilatation des Vas efferens vermutet.^[15]

Inzwischen wird der frühe Einsatz von SGLT-2-Inhibitoren bei Typ-2-Diabetikern mit hohem kardialen oder renalen Risiko von der American Diabetes Association (ADA), der European Association for the Study of Diabetes (EASD) und des American College of Cardiology (ACC) empfohlen. Dabei wird Empafliglozin präferiert. Die European Society of Cardiology (ESC) empfiehlt in der aktuellen (2019) Leitlinie sogar erstmals den Einsatz von SGLT-2-Inhibitoren bei Diabetikern mit hohem kardiovaskulärem Risiko vor einer Metformin-Therapie.^[16]

Eine Meta-Analyse zum Einsatz von SGLT-2-Inhibitoren bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung zeigte, dass das Risiko einer weiteren Verschlechterung der Erkrankung (z.B. Zunahme des Schweregrades bzw. Stadiums, Abnahme der GFR) reduziert wurde.^[17] Die schützende Wirkung ist jedoch von der Grunderkrankung Erkrankung und weiteren Faktoren abhängig.