Therapie des Harnblasenkarzinoms

Die Verdachtsdiagnose eines Harnblasenkarzinoms ergibt sich bei entsprechenden klinischen Zeichen (z.B. bei Vorliegen einer Hämaturie) und kann pathohistologisch gesichert werden. Anschließend erfolgt ein Staging nach TNM-Klassifikation bzw. UICC-Stadien. Dabei werden nicht-muskelinvasive (NMIBC) von muskelinvasiven Harnblasenkarzinom (MIBC) unterschieden. Weiterhin erfolgt eine Risikostratifizierung anhand der EORTC-Kriterien in low, intermediate und high risk.

Die Therapie des Harnblasenkarzinoms richtet sich nach dem Staging. Bei frühzeitiger Diagnose ist eine minimal-invasive Therapie möglich, fortgeschrittenere Stadien erfordern meist ein radikales Vorgehen mit Entfernung der Harnblase.

Ein lokal begrenzter Tumor umfasst die T-Stadien pTa, pTis und pT1. Mögliche Maßnahmen sind:

• transurethrale Resektion (TUR) des Tumors mittels Elektroschlinge, in der Regel mit Nachresektion im Abstand von 4 bis 6 Wochen
• Mitomycin C-Frühinstillation (intravesikale Chemotherapie) innerhalb von 6 Stunden postoperativ zur Reduktion des Rezidivrisiko, im Anschluss ggf. wöchentlich bis monatliche Instillationen
• Immunmodulation durch intravesikale Installation von Bacillus Calmette-Guérin-Stämmen (BCG) (attenuierte Mykobakterien) in wöchentlichem Abstand postoperativ für mindestens ein Jahr zur Senkung des Progressionsrisikos

Die transurethrale Resektion, auch TUR-B genannt, hat das Ziel den Tumor komplett zu entfernen und eine korrekte Einschätzung des Tumorstadiums zu ermöglichen. Eingesetzt werden mono- oder bipolare Schlingen, z.T. auch ein Holmium-Laser (HoLRBT).

Risiken sind, dass der Tumor übersehen, die Resektionstiefe falsch eingeschätzt und die Probengewinnung beispielsweise durch multifokale Lokalisation erschwert wird. In diesem Zusammenhang ist zu beachten, dass ein großer Teil (ca. 70%) der Harnblasenkarzinome multilokulär auftritt. Rezidive treten daher bei transurethraler Resektion in über 40 % der Fälle auf. Daher ist mit der transurethralen Resektion nur ein Teil der oberflächlichen Tumoren kontrollierbar. Zur Beurteilung der Ausbreitung sollten aus der Umgebung der Resektionszone Biopsien entnommen werden.

Die photodynamische Detektion (PDD), eine fluoreszenzassistierte TUR-B mit Hexaminolevulinat, verbessert die Erkennungsrate des Tumors um ca. 20 % und sogar um 40 % bei einem Carcinoma in situ (CIS) im Vergleich zur konventionellen Weißlicht-TUR-B. Ein Einfluss auf die Progressionsrate oder das Gesamtüberleben konnte jedoch bisher (2019) nicht nachgewiesen werden. Die PDD ist indiziert bei multifokalen Tumoren und/oder high grade-Tumoren in der Vorgeschichte und/oder bei Verdacht auf ein CIS.

Eine Alternative stellt das Narrow Band Imaging (NBI) dar, jedoch fehlen Daten zum Vergleich zur PDD, sodass bisher (2019) keine Empfehlung ausgesprochen werden kann.

Eine Nachresektion innerhalb von 4 bis 6 Wochen wird empfohlen bei mittlerer oder hoher Risikokonstellation, d.h.

• bei Tumoren, bei denen die primäre TUR inkomplett war,
• wenn im histopathologischen Präparat der initialen TUR kein Muskelgewebe nachweisbar war, da das Tumorstadium unterschätzt werden kann,
• bei pT1-Tumoren,
• bei allen high grade-Tumoren (außer bei primärem CIS).

Wenn nach der TUR-B keine ausgeprägte Blutung oder Blasenperforation auftritt, ist eine Chemotherapie-Frühinstillation inerhalb der ersten 6 postoperativ indiziert. Sie verlängert die Rezidivrate insbesondere bei Patienten mit unifokalen bzw. low risk Blasenkarzinomen. Eingesetzt wird Mitomycin C, alternativ Epirubicin, Doxorubicin, Thiotepa oder Pirarubicin.

Je nach Risikokonstellation werden nach der Chemotherapie-Frühinstillation als weitere adjuvante Maßnahme eine BCG-Instillation empfohlen. Sie wird nach folgendem Schema durchgeführt:

• Induktionszyklus mit 6 Instillationen in wöchentlichen Abständen
• Erhaltungstherapie mit je 3 Instillationen in wöchentlichen Abständen 3, 6 und 12 Monate nach Beginn des Induktionszyklus
• bei high risk: drei weitere Instillationen in wöchentlichen Abständen jeweils 18, 24, 30 und 36 Monate nach Beginn des Induktionszyklus.

Die BCG-Instillation reduziert bei intermediate bzw. high risk die Rezidivrate signifikant gegenüber alleiniger Chemotherapie-Frühinstillation. Die häufigsten lokalen Nebenwirkungen sind eine bakterielle oder chemische Zystitis, trotzdem ist antibiotische Prophylaxe nicht indiziert. In festgelegten Abständen wird der Therapieerfolg via Biopsie kontrolliert. Bei Persistenz des Tumors kann eine erneute BCG-Instillation erfolgen oder alternative Verfahren angewendet werden.

• Gemcitabin-Instillation (Off-Label-Use): adjuvante Zweitlinienbehandlung anstatt Mitomycin- oder BCG-Reexposition bei BCG-vorbehandeltem, rezidivierendem Harnblasenkarzinom, falls eine radikale Zystektomie nicht erwünscht/möglich.
• adjuvante intravesikale Mitomycin-Instillation unter mikrowelleninduzierter Hyperthermie: experimentelle Therapieform im Rahmen von prospektiven Studien
• sequentielle BCG-Instillation und elektromotiv gestützte Mitomycin-Applikation: alternativ zur adjuvanten intravesikalen BCG-Instillation bei einem T1-Tumor.
• Frühzystektomie: indiziert bei einer Hochrisikokonstellation, d.h.
  • multifokaler und/oder > 3 cm messender pT1 high grade NMIBC im TUR-Präparat
  • pT1 high grade im TUR-Präparat + CIS
  • pT1 high grade im TUR-Präparat nach BCG-Induktionstherapie in der dreimonatigen Kontrolle ("Frührezidiv")
• Rezidiv mit pT1 high grade im TUR-Präparat unter laufender BCG-Erhaltungstherapie oder nach BCG-Therapie
• multimodale, primär organerhaltende Therapie ("trimodale Therapie"): Wenn eine Zystektomie indiziert, jedoch nicht möglich/erwünscht ist, kann auch eine TUR erfolgen, gefolgt von einer Radiochemotherapie. Wenn in der Nachkontrolle ein Rest- oder Rezidivtumor vorliegt, schließt sich eine Salvage-Zystektomie an.

Bei einem isolierten CIS ist eine BCG-Therapie nach genanntem Schema indiziert, alternativ kommt eine radikale Zystektomie in Frage. Kann ein CIS trotz positiver Harnzytologie und photodynamischer Detektion nicht nachgewiesen werden, ist eine weitere Abklärung des oberen Harntrakts notwendig.

Als lokal fortgeschrittener Tumor werden Rezidivtumore und MIBC (pT ≥ 2) bezeichnet. In kurativer Intention ist eine radikale Zystektomie mit pelviner Lymphadenektomie und anschließender Harnableitung die Therapie der Wahl. Präoperativ (neoadjuvant) und ggf. postoperativ (adjuvant) kann eine Chemotherapie erfolgen.

Standardtherapie des MIBC ist eine kurativ intendierte, radikale Zystektomie mit bilateralen pelvinen Lymphadenektomie (mindestens 10 bis 16 Lymphknoten) innerhalb von 12 Wochen nach Erstdiagnose. Im Anschluss an die Zystektomie muss eine geeignete Methode der dauerhaften Harnableitung gefunden werden. Die radikale Zystektomie umfasst die Entfernung der gesamten Blase und Nachbarorgane:

• Mann: Prostata, Bläschendrüse, proximaler Samenleiter, ggf. distaler Harnleiter
• Frau: Uterus, Adnexe, ggf. distaler Harnleiter, ggf. ventrales Drittel der Vaginalwand

Zu beachten ist eine hohe Frühkomplikationsrate innerhalb der ersten drei Monate nach Operation von bis zu 58 % (z.B. postoperativer Ileus, Wundinfektionen, Harnwegsinfekte, kardiopulmonale und thromboembolische Ereignisse). Spätkomplikationen stehen insbesondere im Zusammenhang mit der Form der Harnableitung. Zur Dokumentation der postoperativen Komplikationen eignet sich die Clavien-Klassifikation.

Die postoperative Mortalitätsrate beträgt 0,4 % nach 30 Tagen und 2 % nach 60 Tagen. Eine minimal-invasive Operationstechnik (laparoskopisch oder roboter-assistiert) ist der offenen Methode nicht unterlegen. Die krankheitsspezifische 5-Jahres-Überlebensrate bezogen auf alle Tumorstadien liegt bei maximal 66 %, nach alleiniger radikaler Zystektomie bei Lymphknotenmetastasen ca. 17 %. Negative prognostische Faktoren nach Zystektomie sind z.B. das weibliche Geschlecht, höheres Alter, Adipositas und bestimmte Komorbiditäten. Diesbezüglich wurden Nomogramme entwickelt, die jedoch noch (2019) nicht in der klinischen Routine etabliert sind, da prospektive Studien fehlen, die zeigen, dass der Einsatz auch patientenrelevante Endpunkte signifikant verbessert.

Postoperativ sollten innerhalb von 24 Stunden Magensonden entfernt und der Patient mobilisiert werden. Auf eine routinemäßige postoperative parenterale Ernährung sollte verzichtet werden. Der Einsatz von Kaugummis vekrürzt dei Zeit bis zum Wiedereinsetzen der Darmtätigkeit.

Eine partielle Zystektomie kommt nur bei einem lokal begrenzten Urachuskarzinom mit Resektion des Ligamentum umbilicale medianum und pelviner Lymphadenektomie in Frage.

Es gibt eine Vielzahl an verschiedenen Möglichkeiten zur Harnableitung, wobei keine vergleichenden Daten aus randomisierten kontrollierten Studien vorliegen. Entsprechend müssen Patienten über die verschiedenen Formen und Vor- bzw. Nachteile aufgeklärt werden.

Unterschieden wird grundsätzlich zwischen inkontinenter Harnableitung und kontinenter Harnableitung:

• Harnleiterhautfisteln (Ureterokutaneostomie bzw. Transuretero-Ureterokutaneostomie): Implantation der Ureteren in die Bauchhaut und Ableitung des Urins in einen permanent aufgeklebten Auffangbeutel (einfachste Operationsform, Einsatz insbesondere in palliativen Stadien bei multimorbiden Patienten)
• Ileum-/Kolon-Conduit: Ein Darmstück wird ausgeschaltet und zu einem Reservoir geformt, an das die Ureteren angeschlossen werden und das perkutan im rechten Unterbauch ausgeleitet wird; Urinbeutel wird permanent auf die Haut geklebt (Goldstandard der inkontinenten Ableitung)
• transrektale Harnableitungen ("Ureterosigmoideostomie"): Implantation der Uretern in das Rektum, Kontinenz über Musculus sphincter ani (Limitationen aufgrund vieler Risiken)
• orthotoper Harnblasenersatz (Neoblase): Bildung eines intestinalen Reservoirs, in dem die Ureteren und die Urethra eingenäht werden, z.B. Studer-, Ulmer-Neoblase (Routineverfahren insbesondere bei Patienten unter 75. Lebensjahr)
• katheterisierbare Pouchformen: antirefluxive Implantation der Ureteren in ein aus Dünndarm, Ileozökalpol oder Sigma gebildetes Niedrigdruckreservoir, welches über eine intermittierende Katheterisierung entleert werden kann

Bei einem MIBC ≥ T2 ist eine neoadjuvante Chemotherapie mit mit 3 bis 4 Zyklen einer Cisplatin-basierter Kombination möglich. Mit anschließender radikalen Zystektomie mit/ohne Radiotherapie führt diese Therapie zu einer relativen Reduktion der Gesamtmortalität um ca. 14 % während einer medianen Nachsorgezeit von 6,4 Jahren. Ungefähr jeder 13. Patient profitiert von diesem Therapieansatz (bzgl. des Gesamtüberlebens).

Bei einem MIBC ≥ T3 und/oder einem positiven Lymphknotenstatus (N1) kann eine adjuvante Chemotherapie (nach radikaler Zystektomie) mit 3 bis 4 Zyklen einer Cisplastin-basierten Kombination erwogen werden. Dies führt zu einer relativen Reduktion der Gesamtmortalität von 26 % während einer medianen Nachsorgezeit von 2,5 bis 5,75 Jahren. Jeder 9. patient profitiert von diesem Therapieansatz (bzgl. des Gesamtüberlebens).

Bei einer radikalen Zytektomie mit R0-Resektion ergibt sich (außerhalb von Studien) keine Indikation einer Radio- bzw. Radiochemotherapie.

Als Alternative zur radikalen Zystektomie kann in kurativer Zielsetzung eine multimodale, primär organerhaltende Therapie ("trimodale Therapie") erfolgen. Diese Therapieform sollte allen Patienten mit einem lokal begrenzten MIBC (cT2 bis T4, N0, M0) angeboten werden, wenn eine radikale Zystektomie nicht möglich/erwünscht ist.

Sie umfasst eine möglichst komplette TUR und nach 2 bis 4 Wochen eine Radiochemotherapie. Zeigt sich im anschließenden Restaging (6 bis 12 Wochen nach Abschluss der Radiochemotherapie) mittels Zystoskopie und ggf. Urinzytologie ein invasiver Resttumor (pT ≥ 1), ist eine sofortige Salvage-Zystektomie notwendig. Bei pTa oder pTis wird eine TUR-Nachresektion ggf. mit intravesikaler Therapie, bei fehlendem Tumornachweis eine engmaschige Nachsorge empfohlen.

Eingesetzte Substanzen sind Methotrexat mit Cisplatin und Vinblastin (MCV-Schema), 5-Fluoruracil, Mitomycin C, Gemcitabin und Paclitaxel.

Blutungen, Fäkalurie, Harnaufstau und Schmerzen sollten primär durch Analgetika, endoskopischer Koagulation oder palliativer Bestrahlung therapiert werden. Bei mangelnder Symtomkontrolle kann eine palliative Zystektomie sinnvoll sein. Dabei sollten in der Regel Formen der inkontinenten Harnableitung eingesetzt werden. Über die Notwendigkeit einer Kolostomie bei intraoperativer Feststellung einer Darminfiltration muss aufgeklärt werden.

Bei einem metastasierten Harnblasenkarzinom kann eine Cisplatin-basierte Chemotherapie das mediane Gesamtüberleben um 12 bis 16 Monate verlängern. Eingesetzt werden z.B.

• Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin, Cisplatin (MVAC-Schema)
• Gemcitabin, Cisplatin (GC-Schema)

Falls diese Patienten nicht für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind, z.B. bei schlechtem Allgemeinzustand, eingeschränkter Nierenfunktion oder höhergradiger Herzinsuffizienz, kann Gemcitabin und Carboplatin eingesetzt werden.

Alternativ wird eine Immuntherapie angewendet. Von der EMA ist zur Erstlinientherapie bei Patienten mit positivem PD-L1-Status der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab sowie der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab zugelassen. Das Nutzenbewertungsverfahren des gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) belegt derzeit (2019) keinen Zusatznutzen im Vergleich zur Standardtherapie.^[1][2]

Für die Zweitlinientherapie bei metastasiertem Harnblasenkarzinom, d.h. bei Progress nach primärer Chemotherapie oder perioperativer Chemo- bzw. Immuntherapie kommen folgende Therapieoptionen in Frage:

• Pembrolizumab nach vorheriger Platin-basierter Chemotherapie (Nutzenbewertungsverfahren des G-BA: Hinweis auf beträchtlichen Zusatznutzen)^[3]
• Atezolizumab nach vorheriger Platin-basierter Chemotherapie (Nutzenbewertungsverfahren des G-BA: Hinweis auf geringen Zusatznutzen)^[4]
• Nivolumab (PD-1-Inhibitor) nach vorheriger Platin-basierter Chemotherapie (Nutzenbewertungsverfahren des G-BA: Zusatznutzen gegenüber Vinflunin nicht belegt)^[5]
• Vinflunin bei Kontraindikationen gegen Checkpoint-Inhibitoren
• Taxane als Alternative, ggf. in Kombination mit Gemcitabin

Die PD-L1-Inhibitoren Avelumab und Durvalumab sind von der FDA bereits zugelassen; eine entsprechende Zulassung seitens der EMA wird erwartet (2019). Die CTLA-4-Inhibitoren Ipilimumab und Tremelimumab werden im Rahmen klinischer Studien untersucht.

Bei gutem Ansprechen auf eine Chemotherapie kann bei gutem Allgemeinzustand ggf. eine Metastasenresektion in kurativer Intention sinnvoll sein. Bei Patienten, die nicht auf eine Chemotherapie ansprechen, ist eine Metastasenresektion nur in palliativer Absicht indiziert.

Bei symptomatischen Knochenmetastasen oder drohender Instabilität existieren medikamentöse, strahlentherapeutische und operative Therapiemaßnahmen. Empfohlen ist der Einsatz von Zoledronat und Denosumab. Zur Prävention von Kieferosteonekrosen sollte dabei eine vorherige zahnärztliche Untersuchung und ggf. Sanierung sowie auf eine sorgfältige Mundhygiene geachtet werden. Eine lokale perkutane Bestrahlung eignet sich bei persistierenden lokalen Schmerzen, drohender spinaler Kompression und bei erhöhtem Frakturrisiko.

Nach Zystektomie sowie nach Chemotherapie ist eine stationäre, fachurologische Anschlussheilbehandlung notwendig. Ziele sind die Therapie von postoperativen Funktionsstörungen (v.a. Inkontinenz, Sexualstörungen), die Wiederherstellung der physischen und psychischen Leistungsfähigkeit sowie der Teilhabe am Sozialleben. Sie umfasst eine psychoonkologische Betreuung, Physiotherapie, Entspannungsverfahren sowie Patientenschulung und Sozialberatung.

Wegen der Rezidivneigung sind bei behandelten Patienten regelmäßige Kontrolluntersuchungen notwendig. Je nach Risikokonstellation (EORTC-Kriterien) unterscheidet sich das Zeitintervall und das Ausmaß der eingesetzten Diagnostik der Harnblasenkarzinome.

Eine Knochenszintigraphie (in Kombination mit SPECT oder SPECT/CT) ist empfohlen bei Knochenschmerzen oder unklarer Erhöhung der alkalischen Phosphatase. Unklare Befunde sollten durch eine konventionelle Röntgendiagnostik oder MRT bzw. CT abgeklärt werden.

Je nach Art und Länge des ausgeschalteten Darmsegments für die Harnableitung kann eine metabolische Azidose auftreten. Daher ist bei der Nachsorge auf die Anfertigung einer Blutgasanalyse (BGA) zu achten. Weiterhin sollte bei Resektion des terminalen Ileums auf einen Vitamin-B12-Mangel (ab 20 cm Länge) und auf ein Gallensäureverlustsyndrom (bei Resektion von 60 bis 80 cm) geachtet werden.

• DGU, DKG: S3-Leitlinie Früherkenung, Diagnose, Therapie und Nachsorge des Harnblasenkarzinoms, 2016, abgerufen am 24.09.2019