Rucaparib

Rucaparib enthält vier zyklische Teilelemente, darunter ein Benzol und ein Fluor-Benzen. Die Summenformel lautet C₁₉H₁₈FN₃O; das Molekulargewicht beträgt 330,7 g/mol

Rucaparib ist ein Inhibitor von Poly(ADP-ribose)-Polymerase-Enzymen (PARPs), einschließlich PARP-1, PARP-2 und PARP-3. Der Wirkstoff bindet an das aktive Zentrum der PARPs, die mit der DNA assoziiert sind, und verhindert so deren Dissoziation ("PARP trapping"). Die PARPs verbleiben an der DNA und blockieren den Platz für Enzyme der Basenexzisionsreparatur (BER). Wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt stoßen, kommt es zu einem Doppelstrangbruch.

In normalen Körperzellen können Doppelstrangbrüche durch homologe Rekombination repariert werden. Bei Tumorzellen ist das meist nicht der Fall. Ihnen fehlen Komponenten der homologen Rekombinationsreparatur (HRR), z.B. BRCA1 oder BRCA2. Doppelstrangbrüche können daher nicht suffizient repariert werden. Alternativ werden von der Krebszelle fehleranfällige Reparaturwege wie die nicht-homologe Endverknüpfung (NHEJ) angestoßen. Das führt zu einer Anhäufung von DNA-Schäden und damit zu einer erhöhten genomischen Instabilität. Nach mehreren Replikationsrunden wird die genomische Instabilität so groß, dass die Zelle die Apoptose einleitet. Klinisch kommt es dann zur Regression des Tumors.

Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Rucaparib beträgt etwa 36%. Die Wirkung von Nahrungsmitteln auf die Pharmakokinetik wird als klinisch nicht signifikant angesehen. In vitro wird Rucaparib vorwiegend von CYP2D6, zu einem geringerem Teil von CYP1A2 und CYP3A4 metabolisiert. Die Elimination erfolgt zum größeren Teil über die Fäzes (> 70%), zu einem kleineren Teil renal (< 20%).

• Monotherapie für die Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen mit platinsensitivem, rezidiviertem, high-grade epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom, die nach platinbasierter Chemotherapie in Remission sind
• Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit platinsensitivem, rezidiviertem oder progressivem, high-grade epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder Peritonealkarzinom mit BRCA-Mutationen (Keimbahn und/oder somatisch), die mit zwei oder mehr vorherigen platinbasierten Chemotherapielinien behandelt wurden und keine weitere platinhaltige Chemotherapie tolerieren.

Rucaparib wird oral in Form von Filmtabletten mit 200, 250 oder 300 mg Wirkstoff verabreicht.

Die empfohlene Dosis beträgt 600 mg zweimal täglich, entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 1.200 mg.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Folgende Nebenwirkungen können häufig (≥ 1/100, < 1/10) oder sehr häufig (≥ 1/10) auftreten:

• Myelodysplastisches Syndrom (MDS), Akute myeloische Leukämie (AML)
• Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Lymphopenie, febrile Neutropenie
• Exanthem, Photosensibilität
• Inappetenz
• Schwindel, Dysgeusie
• Dyspnoe
• Erbrechen, Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie, Abdominalschmerz
• Fatigue
• Anstieg des Serumkreatinins, erhöhte ALAT und ASAT, Hypercholesterinämie

Rucaparib ist ein moderater Inhibitor von CYP1A2 und ein schwacher Inhibitor von CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A ist. Rucaparib hemmt darüber hinaus in geringem Umfang P-gp im Darm.

• Bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die ebenfalls über CYP1A2 metabolisiert werden (z.B. Tizanidin, Theophyllin), ist ggf. eine Dosisanpassung notwendig.
• Bei gleichzeitiger Gabe von Warfarin muss eine Überwachung des INR-Werts in Betracht gezogen werden, bei Gabe von Phenytoin eine Überwachung des therapeutischen Arzneimittelspiegels.
• Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die CYP3A-Substrate mit einer engen therapeutischen Breite sind, z.B. Alfentanil, Astemizol, Cisaprid, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus, Terfenadin.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• Schwangerschaft

Die Zulassung für Rucaparib wurde am 24. Mai 2018 erteilt. Der Zulassungsinhaber ist Clovis Oncology Ireland Ltd.

Das Nutzenbewertungsverfahren für Rucaparib wurde am 1.3.2019 eröffnet. Die Beschlussfassung des G-BA ist für August 2019 avisiert.

Ein Packung mit 60 Tabletten Rucaparib kostet rund 11.000 Euro.^[1]