Beta-Thalassämie

Ursächlich ist eine Mutation im ß-Globin-Gen (HBB), das auf dem kurzen Arm von Chromosom 11 lokalisiert ist. Es existieren mehr als 200 unterschiedliche genetische Varianten, von denen die meisten Punktmutationen sind. Deletionen kommen nur selten vor. Weiterhin existieren thalassämische Hämoglobinvarianten, die phänotypisch das Bild einer Thalassämie hervorrufen können (z.B. Hämoglobin Lepore, HbE-Krankheit).

Je nach den Auswirkungen der Mutation auf die Produktion von β-Globin-Ketten unterscheidet man drei Klassen von Mutationen:

• β⁰: keine Produktion von β-Globin-Ketten
• β⁺: deutlich verringerte Produktion von β-Globin-Ketten
• β⁺⁺: moderat verringerte Produktion von β-Globin-Ketten

Daraus ergeben sich folgende mögliche Genotypen mit entsprechendem Phänotyp:

Heterozygote Träger der Mutation (ein Allel des ß-Globin-Gens betroffen) zeigen demnach eine mildere Verlaufsform (ß-Thalassämia minor) als homozygote Träger (ß-Thalassämia major; beide Allele des ß-Globin-Gens betroffen). Schwere Formen werden gelegentlich auch als "Cooley-Anämie" bezeichnet (nach der Erstbeschreibung durch Thomas Cooley 1925).

Die β-Thalassämie ist die häufigste Form der Thalassämie und damit auch die am weitesten verbreitete Hämoglobinopathie. Sie tritt vor allem im Mittelmeerraum auf, u.a. in Griechenland, in der Türkei und in Süditalien sowie auf den Mittelmeerinseln Malta, Zypern, Kreta, Sardinien, Korsika und Sizilien. Darüber hinaus findet man die Genmutation in Nordafrika, im Nahen Osten, in Indien und in Südostasien. Die weltweit größte Population von Betroffenen lebt auf den Malediven.

Die milde Verlaufsform der Beta-Thalassämie imponiert als hypochrome mikrozytäre Anämie. Obwohl diese klinisch stumm bleiben kann, können anämieassoziierte Symptome (z.B. Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen) auftreten.^[1][2] Desweiteren haben betroffene Frauen in der Schwangerschaft ein höheres Risiko, eine ausgeprägte Schwangerschaftsanämie zu entwickeln.^[3] Die Hämoglobinwerte liegen bei Frauen zwischen 9 und 13 g/dl, bei Männern zwischen 10 und 15 g/dl.

Als intermediäre Thalassämie werden mittelschwere Krankheitsverläufe eingeordnet, bei denen grundsätzlich keine Notwendigkeit für eine dauerhafte Transfusionstherapie besteht. Genetisch liegt meist eine homozygote oder komplex heterozygote Allelkonstellation vor. Das klinische Bild ist sehr variabel. Die Patienten können bis ins Erwachsenenalter asymptomatisch sein. Die Hämoglobinwerte liegen etwa zwischen 8 bis 10 g/dl.

Die ß-Thalassaemia major führt wenige Monate nach der Geburt – durch den Austausch von HbF zu HbA₀ – zu einer klinisch manifesten Symptomatik. Durch die verminderte Synthese von ß-Globinketten kommt es zu einer relativen Zunahme der α-Globinketten. Diese führen über die Bildung unlöslicher Präzipitate und toxischer Einschlusskörperchen zum Untergang der Erythroblasten im Knochenmark. Die wenigen, sich entwickelnden Erythrozyten sind ebenfalls mit Einschlusskörperchen beladen und werden frühzeitig in der Milz abgebaut. Folglich entsteht eine schwere hämolytische Anämie mit kompensatorischem Anstieg der Erythropoetinspiegel und erythroider Hyperplasie. Da die Erythropoese jedoch ineffektiv ist, persistiert die Anämie. Im Verlauf kommt es zur massiven extramedullären Blutbildung in der Leber und Milz. Die Hämoglobinwerte liegen unter 7 g/dl.

Bei allen drei Verlaufsformen entsteht eine hypochrome, mikrozytäre, hämolytische Anämie. Je nach Schweregrad sind folgende Symptome wie bei anderen Anämieformen möglich:

• Abgeschlagenheit
• Verminderte Leistungsfähigkeit
• Müdigkeit
• Kopfschmerzen
• Belastungsdyspnoe
• Tachykardie
• Schwindel

Eine schwere Hämolyse verursacht weiterhin eine Hepatosplenomegalie, Ulzerationen der Beine, Gallensteine, einen Ikterus sowie eine Herzinsuffizienz.

Bei schweren Verlaufsformen entsteht in Folge der massiven Expansion des Knochenmarks eine Störung des Wachstums und der Skelettbildung. Die Kinder entwickeln eine typische Gesichtsform (Facies thalassaemica) aufgrund einer Knochenmarkhyperplasie im Kieferknochen und Os frontale. Eine Verdünnung der Kortikalis führt zu gehäuften Frakturen der Röhrenknochen und Wirbelkörper. Durch den erhöhten Zellumsatz werden steigt auch der Grundumsatz, sodass eine Verschlechterung des Ernährungszustands, eine verstärkte Infektanfälligkeit und endokrine Störungen die Folge sind.

Neben einer ausführlichen Anamnese und einer körperlichen Untersuchung (incl. palpatorischer und sonographischer Beurteilung der Milz und Leber) basiert die Basisdiagnostik vor allem auf Laborparametern:

• Blutbild: Erythrozytenzahl, Erythrozytenindices, Mentzer-Index, M/H-Quotient, Retikulozytenzahl
• Eisenstoffwechsel: Serum-Ferritin, Transferrinsättigung
• Hämolyseparameter: Haptoglobin, indirektes Bilirubin, LDH, Kalium

• Hämoglobinanalyse: Hämoglobin-Elektrophorese, HPLC, HbF-Bestimmung
• molekulargenetischer Deletions-Nachweis ermöglicht die exakte Abgrenzung der verschiedenen Thalassämie-Formen. Er kommt auch im Rahmen der Pränataldiagnostik und bei der genetischen Beratung zum Einsatz.

Der Verdacht einer schweren Beta-Thalassämie ergibt sich bei Kindern aus dem Mittelmeerraum mit einer ausgeprägten hypochromen, mikrozytären, hyperregeneratorischen Anämie und ausgeprägten Symptomen (z.B. Hepatosplenomegalie, Ikterus). Eine Hämoglobinanalyse mit anschließender Genanalyse kann den Verdacht bestätigen. Dabei ist ein HbF-Anteil von 10 bis 80 % hinweisend für die Thalassaemia major.

Bei Kindern und Jugendlichen aus dem Mittelmeerraum mit milder bis mittelschwerer Anämie und Symptomatik zeigt eine pathologische Hämoglobinanalyse mit einem HbF-Anteil unter 10 % und HbA₂-Anteil über 3 % eine Thalassaemia minor an. Bei einem HbF-Anteil über 10 % sollte eine Genanalyse den Verdacht einer Thalassaemia intermedia bestätigen.

Bei Erwachsenen mit nur subtilen Symptomen und einer geringen hypochromen mikrozytären Anämie sollte primär ein Eisenmangel ausgeschlossen werden. Neben Bestimmung von Serumferritin und der Transferrinsättigung kann auch der Mentzer-Index hilfreich sein. Anschließend kann eine Hämoglobinanalyse mit einem HbA₂-Anteil über 3,5 % eine Thalassaemia minor bestätigen.

Eine β-Thalassaemia minor bedarf keiner Therapie. Bei anderen Verlaufsformen erfolgt je nach Hämoglobinkonzentration und Symptomen die konventionelle Behandlung durch ein langfristiges, Transfusionprogramm mit Erythrozytenkonzentraten. Sie verbessert den Sauerstofftransport und hemmt die exzessive, ineffektive Erythropoese. Dies führt zwar zur Lebensverlängerung, jedoch auch unvermeidlich zur Eisenüberladung. Trotz Chelattherapie mit Eisenkomplexbildnern (Desferrioxamin, Deferipron, Deferasirox) trägt die Siderose aufgrund von kardialen und hepatischen Komplikationen entscheidend zur Morbidität und Mortalität bei. Weitere Medikamente zur Behandlung der Eisenüberladung (z.B. Hepcidinmimetika) befinden sich zur Zeit (2020) in der klinischen Forschung.

Unter bestimmten Indikationen kommen weiterhin eine Splenektomie sowie eine Cholezystektomie in Frage. Weiterhin kann Hydroxycarbamid die Bildung von HbF induzieren. Dies müsste grundsätzlich zur Besserung der Symptomatik führen, jedoch war die Anwendung bei β-Thalassämie bisher nicht erfolgreich. Andere HbF-induzierende Mechanismen (z.B. KLF1-, BCL11A-Inhibition) werden aktuell (2020) erforscht.

Ein weiterer Ansatz für die Behandlung der β-Thalassämie ist die Beschleunigung der Erythrozytenreifung durch Erythrozyten-Reife-Aktivatoren. Ein Vertreter dieser Wirkstoffklasse ist das Fusionsprotein Luspatercept.

Bei Patienten mit β-Thalassaemia major ist eine allogene Stammzelltransplantation bei passendem, HLA-identem Spender die Therapie der Wahl. Die krankheitsfreien Überlebensraten nach 5 Jahren liegen heute bei über 80 Prozent, die Gesamtüberlebensraten bei über 90 %.^[4] Experimentelle Ansätze mit haploidentischen Spendern, Mismatch-Transplantation oder Nabelschnurblut nicht-verwandter Spender existieren bereits (2019).

Seit Mai 2019 ist der gentherapeutische Wirkstoff Betibeglogene Autotemcel (Zynteglo^®) zur Behandlung der Beta-Thalassämie verfügbar. Dabei werden dem Patienten autologe hämatopoetische Stammzellen entnommen, die man in vitro mit Hilfe eines Lentivirus genetisch verändert. Der Lentivirus schleust ein modifiziertes Beta-Globin (βA-T87Q-Globin) in die Zellen ein. Anschließend werden die Zellen reinfundiert und siedeln sich im Knochenmark an. Der Patient ist nach gelungener Therapie wieder in der Lage, funktionelles Hämoglobin zu bilden.

Laut einer Phase-III-Studie benötigten 20 von 22 Patienten (91 %) nach der Behandlung keine Transfusionen mehr und hatten 12 Monate nach der einmaligen Gentherapie einen Hämoglobinwert von durchschnittlich 8,7 g/dl.^[5]

• Hemoglobinopathies and Thalassemias, Homepage von Ed Uthman, MD (englisch)
• Cario H et al. Onkopedia Leitlinie, Stand Dezember 2012, abgerufen am 30.07.2019