Fibroblast growth factor 23

Die Synthese von FGF23 erfolgt physiologisch in Osteozyten und z.T. in Osteoblasten des Knochengewebes. Die Synthese und Freisetzung wird u.a. stimuliert durch:

• Hyperphosphatämie
• phosphatreiche Ernährung
• Parathormon (PTH)
• Calcitriol
• Calcium

Die Produktion von FGF23 wird gehemmt durch das Dentin-Matrix-Protein-1 (DMP1) und die Ektonucleotid-Pyrophosphatase/Phosphodiesterase 1 (ENPP1).

FGF23 bindet an verschiedene FGF-Rezeptoren, welche alle zur Familie der Rezeptortyrosinkinasen zählen und abhängig vom essentiellen Cofaktor Klotho sind. Es reduziert die Serumkonzentration von Phosphat auf drei Wegen:

• erhöhte Phosphatausscheidung durch Hemmung des Natrium-Phosphat-Cotransporters im proximalen Tubulus
• Hemmung der PTH-Sekretion in der Nebenschilddrüse. Dadurch geringere Mobilisation von Phosphat aus dem Knochen.
• Hemmung der 1α-Hydroxylase, die für die renale Synthese von Calcitriol entscheidend ist. Weiterhin Hemmung der 24-Hydroxylase, die Calcitriol inaktiviert. Insgesamt wird dadurch weniger Phosphat aus dem Gastrointestinaltrakt aufgenommen.

Die Bindung an den FGF-Rezeptor 1 führt außerdem zu einer vermehrten Reabsorption von Ca²⁺ durch Aktivierung des TRPV5-Kanals.

Verminderte Klotho- und FGF23-Spiegel verstärken Alterungserscheinungen. Erhöhungen von FGF23 haben eine klinische Relevanz bei verschiedenen Erkrankungen:

FGF23 steigt schon früh im Verlauf einer chronischen Niereninsuffizienz an, bevor eine Phosphatretention bzw. eine Hyperphosphatämie messbar ist. Erhöhte FGF23-Spiegel stellen einen unabhängigen Risikofaktor für linksventrikuläre Hypertrophie und Mortalität bei Niereninsuffizienz, Dialysepflichtigkeit und Zustand nach Nierentransplantation dar.

Die erhöhte Konzentration an FGF23 führt zur Reduktion von Calcitriol und somit zu einem sekundären Hyperparathyreoidismus und einer renalen Osteopathie.

Verschiedene Tumore (z.B. Hämangioperizytome, Osteoblastome, Fibrome, Sarkome, Riesenzelltumoren, Prostata- und Bronchialkarzinomen) können FGF23 produzieren und dadurch eine onkogenetische Osteomalazie auslösen.

Erhöhte FGF23-Spiegel mit Hypophosphatämie finden sich bei verschiedenen genetischen Erkrankungen:

• autosomal-dominante hypophosphatämische Rachitis (ADHR): aktivierende Mutation des FGF23-Gens
• autosomal-rezessive hypophosphatämische Rachitis (ARHP): inaktivierende Mutationen von DMP1 oder ENPP1
• X-chromosomale hypophosphatämische Rachitis (XLHR): inaktivierende Mutationen in einer als PHEX bezeichneten und auf Osteozyten und Osteoblasten vorhandenen Endopeptidase.
• McCune-Albright-Syndrom: somatische Mutationen des GNAS1-Gens führt u.a. zu polyostotischer fibröser Dysplasie mit hypophosphatämischer Rachitis, Café-au-lait-Pigmentierungen und Pseudopubertas praecox.

Die hyperphosphatämische familiäre Tumorkalzinose wird durch autosomal-rezessiv vererbte Mutationen ausgelöst, die das FGF23-Gen direkt inaktivieren oder die Blutspiegel von FGF23 senken. Ursachen sind Mutationen des FGF23-Gens oder inaktivierende Mutationen des GALNT3-Gens, das für eine Galaktosaminyltransferase kodiert, die Zuckerreste an FGF23 anfügt und somit die Hydrolyse von FGF23 verzögert. Ein ähnliches Syndrom entsteht bei FGF23-Resistenz durch inaktivierende Mutationen von Klotho.

Die Veränderungen führen zu Erhöhung von Calcitriol, Suppression von PTH, Steigerung der intestinalen Calciumresorption sowie zu fokalen Hyperostosen mit großen, lobulierten, periartikulären Weichteilverkalkungen (v.a. im Bereich der Schulter und der Hüfte). Es existiert auch eine normophosphatämische Tumorkalzinose, bedingt durch Mutationen im SAMD9-Gen.

Burosumab ist ein monoklonaler Antikörper, der FGF23 blockiert und zu einer Zunahme des Serumphosphatspiegels führt. Er ist seit Februar 2018 zur Behandlung der XLHR zugelassen.