Phenylketonurie

Man unterscheidet zwei Formen der Phenylketonurie:

• "klassische" Phenylketonurie: Mangel an Phenylalanin-Hydroxylase und
• atypische Phenylketonurie: Mangel an Dihydropteridin-Reduktase.

Die PKU folgt einem autosomal-rezessiven Erbgang. Das 13 Exon umfassende PAH-Gen befindet sich auf dem Chromosom 12q. Mittlerweile sind schon über 850 krankheitsverursachende Mutationen des PAH-Gens beschrieben worden. Am häufigsten wurden jedoch Punktmutationen beobachtet, die z.T. mit sehr unterschiedlichen Restaktivitäten des Enzyms assoziiert sind. Zwischen europäischen Populationen unterscheidet sich das Mutationsspektrum deutlich, jedoch gibt es in den meisten Ländern aber einzelne häufige Mutationen. In Deutschland beobachtete man, dass 3/4 der Patienten compound-heterozygot für zwei krankheitsverursachende Mutationen sind. Im Vergleich sind nur ungefähr 25% der Patienten für eine Mutation homozygot.

Bei der klassischen Phenylketonurie ist das Enzym Phenylalaninhydroxylase defekt. Die Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin findet daher nicht statt. Phenylalanin reichert sich an, die Blutspiegel können Werte von 30 mg/dl (normal 1-2) erreichen. Durch das hohe Angebot an Phenylalanin wird die Rückresorptionskapazität der Nieren überschritten und Phenylalanin in erhöhter Menge mit dem Urin ausgeschieden. Phenylalanin wird über alternative Stoffwechselwege beispielsweise in Phenylessigsäure (Phenylacetat), Phenylmilchsäure (Phenyllactat) oder Phenylbrenztraubensäure umgesetzt. Letzterem hat diese Krankheit seinen Namen zu verdanken. Diese Stoffwechselwege werden unter nicht pathologischen Bedingungen nur in geringem Umfang genutzt. Bei der atypischen Phenylketonurie (ca. 2% der PKU-Betroffenen) besteht jedoch ein Defekt am Koenzym Tetrahydrobiopterin.

Die PKU-Häufigkeit ist in verschiedenen ethnischen Gruppen sehr unterschiedlich. Sie reicht z.B. von etwa 1:4000 (Irland und Türkei) bis hin zu unter 1:100.000 (Finnland und Japan). In den deutschsprachigen Ländern liegt die Inzidenz bei etwa (durchschnittlich) 1:10.000.

Die Symptomatik der Phenyketonurie ist maßgeblich abhängig von der Restaktivität des mangelnden Enzyms. So kommt es bei einer Restenzymaktivität von 5-10% und der resultierenden Hyperphenylalaninämie zu milderer Symptomatik, wohingegen bei der klassischen PKU (Enzymaktivität <1%) die Symptome deutlich schwerer ausfallen.

Unbehandelt führt die Phenylketonurie ab dem 4. Lebensmonat zu geistiger Retardierung. Der Urin der erkrankten Kinder weist einen strengen, "mäusedreckartigen" Geruch auf. Bei einem Teil der Betroffenen treten zerebrale Krampfanfälle auf. Die Phenylketonurie ist mit blonden Haaren und blauen Augen vergesellschaftet, da durch den Enzymdefekt die Synthese des Melanins gestört ist.

Die geistige Retardierung schreitet bis zur Pubertät voran. In den meisten Fällen resultiert zum Ende der Pubertät eine schwerwiegende geistige Behinderung.

Wird die klassische PKU nicht behandelt, führt sie neben einer schweren Hirnschädigung (IQ < 35) zu einer progredienten Verzögerung der psychomotorischen Entwicklung, die etwa ab dem 3. Lebensmonat erkennbar ist. Zusätzlich tritt vermehrt Spastizität auf, sowie aggressive, autistische und psychotische Verhaltensauffälligkeiten.

Da Tyrosin u.a. für die Synthese von Dopamin unerlässlich ist, kann es bei dieser Krankheit auch zu einem Mangel dieses Neurotransmitters kommen. Man spricht hierbei auch vom sogenannten juvenilen Parkinson. Die Symptome ähneln stark dem klassischen Parkinson und können die zusätzliche Verabreichung von L-Dopa erfordern.

Die Phenylketonurie wird in Deutschland im Rahmen des Neugeborenenscreenings durch Anwendung der Tandem-Massenspektrometrie erfasst. Mit dieser Methode ist der Nachweis bereits am 1. Lebenstag ohne Notwendigkeit einer vorherigen Nahrungszufuhr möglich.

Als weitere Screeningsuntersuchung zur ergänzenden Bestimmung der Phenylaaninkonzentrion im Blut wird der Guthrie-Test innerhalb der U2 am 4. bis 5. Lebenstag durchgeführt. Hierbei ist die vorherige Zufuhr einer Phenylalaninquelle durch Muttermilch oder Säuglingsersatznahrung eine Testvoraussetzung.

Differentialdiagnostisch ist die klassische Phenylketonurie von der weitaus selteneren atypischen Phenylketonurie (Tetrahydrobiopterinmangel) zu unterscheiden. Dieser ist durch die regelmäßige Substitution von Tetrahydrobiopterin zu behandeln.

Die Therapie besteht in einer phenylalaninarmen Diät. Phenylalanin ist in fast allen natürlichen Proteinen enthalten. In der Säuglingsperiode ist daher eine Ernährung mit spezieller Säuglingsmilch für Phenylketonurie notwendig. Zu beachten ist, dass die Diät nicht völlig frei von Phenylalanin ist, da ein vollständiger Entzug dieser essentiellen Aminosäure zu Mangelerscheinungen führt. Der Phenylalaninspiegel muss während der Diät regelmäßig kontrolliert und im Bereich von 2-4 mg/dl gehalten werden. Die Diät sollte mindestens bis zum 14. Lebensjahr eingehalten werden.

Je früher mit der phenylalaninarmen Diät begonnen wird, desto besser ergeht es den Betroffenen. Bei Beginn der Diät im Säuglinsgsalter ist die Symptomatik vollständig verhinderbar. Ein verzögerter Beginn im Kleinkindesalter führt zur Abmilderung der geistigen Retardierung.

Die Substitution von Tetrahydrobiopterin (Sapropterin, THB) wird bei der atypischen Phenylketonurie und bei der klassischen Phenylketonurie eingesetzt. Bei der klassischen Phenylketonurie führt sie jedoch nur bei 30-50% der Patienten zur Besserung.

Dabei gilt es zu beachten, dass das substituierte THB die Blut-Hirn-Schranke nur mäßig passieren kann. THB spielt jedoch eine wesentliche Rolle bei der Dopamin- und Serotonin-Synthese, so dass ein Mangel dieses Koenzyms auch in einem Mangel an Dopamin und Serotonin resultiert. Die Behandlung dieses Mangels erfolgt durch Gabe von L-Dopa und 5-Hydroxytryptophan. Eine regelmäßige Untersuchung des Liquors gewährleistet eine zuverlässige Kontrolle der Konzentration der Abbauprodukte dieser Neurotransmitter.

Seit Mai 2019 ist der Wirkstoff Pegvaliase in der EU zur Behandlung der Phenylketonurie zugelassen. Er basiert auf einem gentechnologisch hergestellten Ersatzenzym, der Phenylalanin-Ammoniak-Lyase, die statt der fehlenden Phenylalaninhydroxylase die Aminosäure Phenylalanin abbaut.

Eine Schwangere mit Phenylketonurie (Maternale PKU) sollte bereits vor und auch während der Schwangerschaft eine phenylalaninarme Diät einhalten. Erhöhte Phenylalaninspiegel im maternalen Blut können das ungeborene Kind schädigen. Als Fehlbildungen beschrieben sind unter anderem eine Mikrozephalie, geistiger Entwicklungsrückstand und eine Häufung von angeborenen Herzfehlern.

[1] - Deutsche Interessengemeinschaft PKU