Osteogenesis imperfecta

Die Häufigkeit des Auftretens beträgt 1: 10.000 – 15.000, in Deutschland sind ca. 4.000 – 5.000 Menschen betroffen.

Ursache der Osteogenesis imperfecta sind verschiedene Störungen der Biosynthese von Kollagen, einem sehr wichtigen Bestandteil der Knochenmatrix. In 95% der Fälle sind Gene betroffen, die zur Synthese des Kollagen Typ I wichtig sind (COL1A1 und COL1A2). Kommt es zu einem Verlust eines COL1A1-Allels, so ist nur eine verminderte Synthese von Kollagen Typ I möglich. Das Kollagen ist jedoch intakt, so dass die Ausprägung der Erkrankung mild ist.

Kommt es jedoch zu Mutationen im COL1A1- oder COL1A2-Gen (z.B. durch Punktmutation, oder alternatives Splicing), so wird überwiegend defektes und nur wenig intaktes Kollagen vom Typ I hergestellt. Meist geschieht dies durch Substitution der wichtigsten Aminosäure Glycin in der Tripelhelix des Kollagens durch eine andere Aminosäure. Zudem ist oft die Verdrillung der Kollagen-Tripelhelix gestört, was zu einer verminderten Stabilität führt.

Durch diesen dominant negativen Effekt kommt es zu einer schweren Ausprägung (Phänotyp) der Erkrankung.

Nach der erweiterten Sillence-Klassifikation unterscheidet man folgende Typen der Osteogenesis imperfecta:

• Typ I: Hoeve-Syndrom, Lobstein-Krankheit: Autosomal-dominante Vererbung, leichter Verlauf mit Symptomen überwiegend außerhalb des Skelettsystems. Blaue Skleren.
• Typ II: Vrolik-Krankheit: Sehr schwerer Verlauf, durch vielfache Knochenbrüche sind die Knochen bereits bei der Geburt verformt und verkürzt, was zu einem Minderwuchs führt. Der Krankheitsverlauf ist letztendlich letal. Auch hier sind die Skleren der Patienten blau.
• Typ III: Vor allem autosomal-rezessiv vererbt. Schwerer Verlauf mit dünnen, gebogenen Knochen und Minderwuchs.
• Typ IV: Autosomal-dominante Vererbung; variabler Verlauf.
• Typ V: milder bis schwerer Verlauf, hyperplastischer Kallus

Jedoch ist zu beachten, dass die Ausprägung der Osteogenesis imperfecta sehr variabel ist und sich deswegen die Patienten nicht immer klar einem der Erkrankungstypen zuordnen lassen.

Viele Symptome der Osteogenesis imperfecta betreffen das Skelett:

• Multiple Frakturen (Knochenbrüche)
• Deformierung der Schädelkalotte
• Ausbildung von flachen Wirbelkörpern (Platyspondylie)
• Verzögerung der Ossifikation
• Kleinwuchs
• Verformung der Wirbelsäule (Skoliose, Kyphose)

Darüber hinaus gibt es Symptome, die nicht das Skelett, sondern andere Organsysteme betreffen, zum Beispiel:

• Blaue Skleren
• Schallleitungsschwerhörigkeit
• Dentinogenesis imperfecta (Störung der Zahnbildung)
• Überstreckbarkeit der Gelenke
• Neigung zu Hämatomen
• Aortendilatation
• Aorteninsuffizienz
• Subdurales Hämatom
• schwache Muskulatur
• übermäßiges Schwitzen
• Neigung zu Leistenbrüchen
• Myopie (Kurzsichtigkeit)

Im Röntgenbild zeigt sich eine erhöhte Transparenz des Knochens, da zu wenig schattengebende Knochensubstanz vorhanden ist.

Da die Osteogenesis imperfecta eine genetisch bedingte Erkrankung ist, können die Ursachen nicht behandelt werden, die Therapie beschränkt sich auf die Behandlung der Symptome.

Es wird versucht, den Krankheitsverlauf mit Calcitonin, Calciferol, Fluor und Bisphosphonaten zu verlangsamen und abzumildern. Die Frakturen werden chirurgisch und orthopädisch versorgt. Durch Marknagelung lässt sich die Stabilität der Knochen erhöhen. Zudem ist eine Physiotherapie wichtig, um weiterem Knochenabbau vorzubeugen und durch Muskelaufbau die Sturzgefahr zu vermindern.

<quiz display="simple"> { Patienten, die an Osteogenesis imperfecta ("Glasknochenkrankheit") leiden, weisen häufig Punktmutationen in den Genen für die Ketten des Typ-I-Kollagens auf, die ein Codon der Aminosäure betreffen, die normalerweise am häufigsten in reifem fibrillärem Typ-I-Kollagen vertreten ist.
Um welche der Aminosäuren handelt es sich? } -Alanin || Falsch. Die Hauptaufgabe des Alanins (neben seiner Funktion als Strukturbestandteil von Proteinen) ist der "Transport" von Aminogruppen von der Peripherie zur Leber (Pyruvat nimmt eine Aminogruppe auf, wird dadurch zu Alanin; dieses wandert zur Leber, gibt dort die Aminogruppe ab, wird damit erneut zu Pyruvat). -Asparagin || Falsch. Asparagin ist wenig im Aminsosäurestoffwechsel aktiv. Es dient v.a. als proteinogene Aminosäure, ist also am Proteinaufbau beteiligt. -Cystein || Falsch. Der wichtigste Bestandteil des Cysteins ist seine SH-Gruppe. Es ist Bestandteil des Glutathions und Vorläufer des Konjugates Taurin. Als Selenocystein ist es zudem Baustein der Glutathionperoxidase und 5'-Deiodase. +Glycin || Richtig. Betrachtet man die AS-Sequenz der Kollagenketten, fällt die hohe Frequenz von Glycin auf (1/3 aller Aminosäuren!). Kollagen ist demnach ein Polypeptid aus den Tripeptid-Einheiten (Gly-X-Y)n. Der Grund für das hohe Vorkommen der Aminosäure Glycins ist ihre kleine Seitenkette. Durch die Ausbildung von H-Brücken zu benachbarten Ketten kommt es so zu einer optimalen Komprimierung des Moleküls. Die Position X wird meistens von Prolin (25%) und Y von Hydroxyprolin (40% des Prolins) eingenommen. Deren Ringstruktur hebt die freie Drehbarkeit der einzelnen Peptidfäden auf und stabilisiert somit nochmals das Molekül in seiner Gesamtheit. -Histidin || Falsch. Histidin als proteinogen Aminsäure findet man u.a. im Hämo- und Myoglobin. Zudem kommt dieser basischen Aminosäure eine wichtige Funktion als Ligand von Metallionenkomplexen im Rahmen der oxidativen Phosphorylierung zu.

Allgemein:

• Kollagen Typ I : Hauptbestandteil des Bindegewebes, wichtigstes Protein (90%) der Knochenmatrix.
• Drei linksgängigen α-Tropokollagenketten bilden eine rechtsgängige Helix.

Kollagen Typ I codiert auf Chromosomen 7 und 17.

• Austausches der wichtigsten Aminosäure des Kollagens GLYCIN durch eine größere AS, -> falsche "Verdrillung" der Tripelhelix -> Verlust der Stabilität.

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