Bisphosphonat

Bisphosphonate sind Pyrophosphat-Analoga, bei denen der Sauerstoff der P-O-P Bindung durch Kohlenstoff ersetzt wird. Dadurch unterliegen sie im Körper keiner enzymatischen Hydrolyse. Bevor man ihre therapeutische Wirkung bei Osteoporose entdeckte, wurden Bisphosphonate unter anderem als Waschmittelzusätze verwendet. Durch Modifikationen der Molekülstruktur wurden ihre therapeutischen Eigenschaften schrittweise verbessert. Zu den neueren Substanzen zählen die so genannten Aminobisphosphonate. In Deutschland sind folgende Bisphosphonate zugelassen:

• Alendronat
• Clodronat
• Etidronat
• Ibandronat
• Pamidronat
• Risendronat
• Tiludronat
• Zoledronat

Bisphosphonate haben eine hohe Affinität zur Knochenoberfläche, insbesondere im Bereich der so genannten Resorptionslakunen. Sie hemmen die Osteoklasten und führen dadurch zu einer verminderten Knochenresorption.

Nicht-basisch substituierte Bisphosphonate (z.B. Etidronat) werden in Osteoklasten in ATP eingebaut und führen so über die Hemmung multipler Zellprozesse zur Apoptose. Stickstoffhaltige Bisphosphonate (z.B. Alendronat) hingegen hemmen die Farnesylpyrophosphat-Synthase, ein Schlüsselenzym des Mevanolatwegs, und verhindern somit die Ankopplung eines Farnesylrests an essenzielle G-Proteine der Osteoklasten (z.B. Ras). Durch Störungen des Zytoskeletts und andere Effekte kommt es auch über diesen Weg zur Apoptose der Osteoklasten.

Trotz der unterschiedlichen Wirkmechanismen haben alle Bisphosphonate prinzipiell dasselbe Wirkspektrum. Stickstoffhaltige Bisphosphonate haben jedoch eine bis zu 10.000-fach höhere Wirkstärke und werden deshalb deutlich geringer dosiert. Bisphosphonate werden in die mineralisierte Knochenmatrix eingelagert und bei einer späteren Knochenresorption kontinuierlich wieder freigesetzt.

Bisphosphonate werden im Darm schlecht resorbiert und bilden mit Kalzium unlösliche Komplexe. Die Resorptionsquote nach oraler Einnahme liegt zwischen 1 % und 10 % der eingenommenen Dosis, teilweise ist sie noch geringer. Die Einnahmevorschriften müssen daher genau eingehalten werden. Bisphosphonate sollten morgens nüchtern mindestens 30 Minuten vor weiterer Nahrungsaufnahme oder anderen Medikamenten mit einem vollen Glas Wasser eingenommen werden.

Etwa 20 bis 50 % der resorbierten Menge wird im Knochen gespeichert. Der Rest wird innerhalb von 24 Stunden mit dem Urin oder Stuhl ausgeschieden. Die Halbwertszeit der Bisphosphonate im Skelett beträgt viele Jahre, ähnlich wie bei Tetrazyklinen oder Strontium.

Bisphosphonate sind zwar in der Regel gut verträglich, aber nicht nebenwirkungsfrei. Bei oraler Gabe treten bei 2 bis 10 % der Patienten gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen und Durchfall auf. Durch aufrechte Haltung während der Einnahme können ein Rückfluss in die Speiseröhre und damit gastrointestinale Störungen vermieden werden. Durch Komplexbildung mit Kalziumionen im Darm können gelegentlich Hypokalzämien vorkommen. Außerdem besteht die Gefahr von Osteonekrosen im Kieferbereich (sog. aseptische Knochennekrose).

Im Rahmen einer Langzeitherapie mit Bisphosphonaten kann es zu atypischen Femurfrakturen kommen.

In Schwangerschaft und Stillzeit sind Bisphosphonate kontraindiziert.