Larotrectinib

Die Summenformel von Larotrectinib ist C₂₁H₂₂F₂N₆O₂. Die molare Masse beträgt 428,4 g/mol.

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Larotrectinib bindet selektiv an Tropomyosinrezeptorkinasen (Trk) und blockiert deren Aktivierung. Dadurch kommt es bei Krebszellen, die ein NTRK-Fusionsgen besitzen und konstitutiv aktive Trk-Proteine exprimieren, zur Störung der intrazellulären Signalkaskade. Dies führt letztlich zu einer Apoptose der Krebszellen und damit zu einer Hemmung des Tumorwachstums.

Voraussetzung für die Behandlung mit Larotrectinib ist eine Tumorprofilanalyse mit Identifikation und Analyse der vorliegenden Mutationen und ihrer Auswirkungen. Dazu wird eine Biopsie des Tumors entnommen und das Tumorgenom sequenziert (Next-Generation-Sequencing).

• Behandlung metastasierter solider Tumoren, bei denen ein NTRK-Fusionsgen nachgewiesen wurde

Larotrectinib wurde in einer Basket-Studie an 55 erfolglos vorbehandelten Patienten getestet, bei denen ein NTRK-Fusionsgen nachgewiesen werden konnte. Die Patienten litten an verschiedenen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten malignen Tumoren, u.a. an Darmtumoren, Mammakarzinomen, Cholangiokarzinomen, Fibrosarkomen, Bronchialkarzinomen, Speicheldrüsentumoren , Melanomen, Pankreaskarzinomen, Schilddrüsenkrebs oder Sarkomen.

Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate. Sie betrug nach zentraler Auswertung 75 %, davon 13 % komplett, die übrigen 62 % partiell. Nach einem Jahr zeigten noch 71 % ein Ansprechen auf die Therapie, 55 % waren progressionsfrei.

Larotrectinib steht in Form von Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 25 mg oder 100 mg sowie als Lösung zur oralen Einnahme mit einem Wirkstoffgehalt von 20 mg/ml zur Verfügung.

Larotrectinib wird in einer Dosierung von 2 x 100 mg täglich p.o. verabreicht.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

• Fatigue
• Erbrechen
• Schwindel
• Anstieg der Leberenzyme

Bei gleichzeitiger Gabe von Arzneistoffen, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, ist eine Dosisanpassung von Larotrectinib erforderlich, falls ein Absetzen der Medikamente nicht möglich ist. Bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Inhibitoren sollte die Tagesdosis von Larotrectinib um 50 % reduziert werden. Umgekehrt wird bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Induktoren eine Dosisverdoppelung empfohlen.

Larotrectinib wurde vom amerikanischen Biotech-Unternehmen Array BioPharma entwickelt und 2013 an Loxo Oncology lizensiert. Die weltweiten Vertriebsrechte gingen 2017 gegen eine Zahlung von 400 Mio. US$ an Bayer. Der Wirkstoff wurde im November 2018 von der FDA zugelassen. Der Zulassungsantrag bei der EMA wurde im August 2018 gestellt. Daraufhin erfolgte im September 2019 die Zulassung in der EU.

Die monatlichen Therapiekosten in den USA liegen vor evtl. Rabatten bei 32.800 US-$, die Jahrestherapiekosten bei rund 390.000 US-$.^[1]