Pankreaskarzinom

In Deutschland erkranken 10 von 100.000 Einwohnern im Jahr neu (Inzidenz) an einem Pankreaskarzinom. In den USA ist das Pankreaskarzinom die fünfthäufigste krebsbedingte Todesursache. Der Altersgipfel für das Auftreten des Pankreaskarzinoms liegt zwischen dem 6. und 8. Lebensjahrzehnt.

Die Ätiologie des Pankreaskarzinoms ist weitgehend unbekannt. Bei einem kleinen Teil der Patienten findet sich ein familiäres Pankreaskarzinom vor. Bisher bekannte Risikofaktoren für die Entstehung eines Pankreaskarzinoms sind:

• Alter (zuverlässigster und wichtigster Risikofaktor)
• Geschlecht (Männer häufiger betroffen als Frauen)
• ethnische Herkunft (höchste Mortalität in der schwarzen Bevölkerung)

• familiäres Auftreten von Pankreaskarzinomen
• hereditäre Pankreatitis
• hereditäres non-polypöses kolorektales Karzinom
• Ataxia-Teleangiektasie-Syndrom
• familiäres Mammakarzinom
• familiäres atypisches Nävi-Syndrom
• chronische Pankreatitis
• Diabetes mellitus
• Z. n. Gastrektomie

• Alkoholabusus^[1]
• Nikotinabusus
• Exposition gegenüber aromatischen Aminen (Nitrosamine)
• berufliche Exposition (nur geringe Evidenz hierfür vorhanden)

Die Pathogenese ist derzeit (Stand 2021) nicht vollständig verstanden. Derzeitige Erkenntnisse deuten auf eine klassische Karzinogenese hin, bei der durch Mutationen in krebsassoziierten Genen schrittweise die Karzinomentstehung begünstigt wird. Beispielsweise sind in über 90% der Fälle Mutationen im KRAS-Gen und CDKN2A nachzuweisen. Weiterhin ist in über der Hälfte der Patienten das ERBB2-Protoonkogen amplifiziert (wie beim Mammakarzinom).

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Pankreaskarzinome betreffen in 60 % der Fälle den Pankreaskopf, in 10 % der Fälle den Corpusbereich, in weiteren 10 % der Fälle den Pankreasschwanz. 20 % der Pankreaskarzinome betreffen diffus das gesamte Organ.

Fast alle Karzinome des Pankreas sind Adenokarzinome, die aus den Epithelien des Pankreasganges hervorgehen. Sie rufen in der Regel eine desmoplastische Reaktion hervor. Dadurch erscheint der Tumor makroskopisch grau und hart. Bereits in frühen Stadien infiltriert das Pankreaskarzinom das umliegende Gewebe und unter Umständen bereits anliegende Strukturen.

Pankreastumoren im Kopfbereich komprimieren die Ampulla hepatopancreatica, den gemeinsamen Ausführungstrakt für Galle und das exokrine Sekret des Pankreas. Dadurch kommt es zur Cholestase mit Erweiterung der Gallengänge. Eine weitere oft beobachtete Eigenschaft von Pankreaskarzinomen im Kopfbereich ist die Invasion in das umgebende Duodenum.

Im Gegensatz hierzu verhalten sich Pankreaskarzinome des Corpus und des Schwanzbereiches für längere Zeit still. Eine Cholestase bleibt aus. Stattdessen infiltriert das Pankreaskarzinom das Retroperitoneum, befällt anliegende Organe (Nerven, Milz, Nebenniere, Wirbelsäule, Colon, Magen, Leber und die in diesen Bereichen befindlichen Lymphknoten).

Fernmetastasen treten bei beiden beschriebenen Arten des Pankreaskarzinoms relativ frühzeitig auf. Betroffen sind hiervon hauptsächlich Lungen und Knochen.

Das Pankreaskarzinom wächst meistens in glandulärer Form. Bei Muzinsekretion spricht man von muzinösen Pankreaskarzinomen. Die Drüsen des Karzinoms sind unregelmäßig und atypisch. Das sie überziehende Epithel ist aus anaplastischen Zellen zusammengesetzt. Seltener wächst das Pankreaskarzinom völlig undifferenziert.

Histologiepräparat freundlicherweise zur Verfügung gestellt durch die Pathologie der Uniklinik Köln

Mutierte Onkogene, die beim Pankreaskarzinom eine Rolle spielen:

• K-ras (Häufigkeit 75 - 100%)
• HER2/neu (Häufigkeit 65 - 70%)
• AKT 2 (Häufigkeit 10 - 20 %)
• MYB (Häufigkeit 10%)

Das Pankreaskarzinom ist oft lange Zeit asymptomatisch. Symptome ergeben sich erst dann, wenn benachbarte Strukturen infiltriert werden und eine Verdrängung resultiert. Aufgrund der späten Symptomatik bestehen in ca. 80% der Fälle bei Diagnosestellung bereits Metastasen. Daher ist bei verdächtiger Symptomatik eine schnelle Abklärung angezeigt.

Durch die retroperitoneale Lage des Pankreas, frontal der Wirbelsäule, macht sich ein Pankreaskarzinom zu Beginn der Erkrankung häufig durch Rückenschmerzen bemerkbar. Weitere häufige Symptome eines Pankreaskarzinoms sind:

• Oberbauchschmerzen
• Störungen der Verdauung
• Übelkeit
• Appetit- und Gewichtsverlust
• Ikterus
• positives Courvoisier-Zeichen

In wechselndem Ausmaß kann es zu einer Steatorrhö (Cholestase) und in Folge der Zerstörung von Inselzellen zu einem Diabetes mellitus kommen. Durch den Druck auf die umgebenden Gefäße wird in einem Teil der Fälle eine Milzvenenthrombose ausgelöst. Die systemische Wirkung freigesetzter Pankreasenzyme auf die Blutgerinnung kann auch Thrombosen in entfernten Venen, z.B. in den Beinvenen auslösen (Trousseau-Syndrom).

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Die Diagnose des Pankreaskarzinoms kann nur durch bildgebende Verfahren zuverlässig gestellt werden:

• Computertomographie zur Darstellung des Karzinoms (insbesondere der Pankreasschwanzregion) und zum Nachweis eines organüberschreitenden Wachstums, zusätzlich zur Metastasenfahndung
• Sonographie als primäre Screeningmethode bei unklaren Oberbauchbeschwerden, zur Darstellung des Pankreas (Form, Lage, Gangsystem), insbesondere im Pankreaskopfbereich sehr gut zu verwenden
• ERCP zur Darstellung der Gallen- und Pankreasgänge (Erweiterungen, Abbrüche, Stenosen), Möglichkeit zur Intervention mit Stenteinlage

Bei unsicheren Befunden kann unter sonographischer Kontrolle eine Biopsie durch Feinnadelpunktion gewonnen werden. Klassische Tumormarker sind in der initialen Diagnostik wenig hilfreich. Die beiden in Frage kommenden Marker (CA 19-9 und CEA) dienen lediglich der Verlaufskontrolle und erhöhen sich bei Progression des Karzinoms.

Eine diagnostische Methode, die noch klinisch evaluiert wird, ist die Bestimmung von Mesothelin (MSLN), einem Glykoprotein der Zelloberfläche, das von Pankreaskarzinomzellen überexprimiert wird. Vor allem bei Patienten mit duktalen Adenokarzinomen des Pankreas ist das im Blut zirkulierende Mesothelin signifikant erhöht. Es eignet sich grundsätzlich auch zur Verlaufskontrolle von Patienten mit Pankreaskarzinomen. Als immunhistochemischer Marker ist Mesothelin bereits etabliert.

Das Pankreaskarzinom kann nur dann chirurgisch therapiert werden, wenn keine oder nur sehr wenige lokale Metastasen vorliegen. Die Therapie besteht in einer Operation mit Entfernung variabler Anteile des Pankreas. Bei Karzinomen des Corpus wird der Pankreas vollständig entfernt. Bei Pankreasschwanztumoren kann je nach Ausdehnung auch eine halbseitige Resektion ausreichend sein. Pankreaskopfkarzinome erfordern in der Regel eine weitergehende Operation bei der neben dem Pankreas auch das Duodenum, die Gallenblase und Teile des Magens entfernt werden müssen. Mögliche chirurgische Verfahren sind die Kausch-Whipple-Operation oder die pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion (PPPD).

Nach (vollständiger) Entfernung des Pankreas sind sowohl die exokrin als auch die endokrin sezernierten Enzyme des Pankreas zu substituieren.

Seit Anfang 2014 ist nab-Paclitaxel (Albumin-gebundenes Paclitaxel; Handelsname Abraxane^®) in Kombination mit Gemcitabin zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom zugelassen.

Bei fortgeschrittenen Befunden kann das Pankreaskarzinom lediglich palliativ behandelbar. Ziel sollte hierbei die Erhaltung der Durchgängigkeit des Gastrointestinaltraktes und die Behebung einer Cholestase sein. Dies kann durch Einlage von Stents oder palliative Operationen zur Stabilisierung des Galledurchfluss (biliodigestive Anastomose) erfolgen.

Des weiteren kann eine Chemotherapie nach dem FOLFIRINOX-Schema erfolgen.

Um die Lebensqualität des Patienten möglichst lange zu erhalten, ist eine effektive Schmerztherapie notwendig. Hier steht die medikamentöse Analgesie oder die Plexus-coeliacus-Blockade zur Verfügung.

Bei Diagnosestellung ist bei nur 15-20 % der Patienten eine kurative Operabilität gegeben. Die operative Letalität liegt in Schwerpunktzentren bei unter 5 %. Die 5-Jahres-Überlebensrate nach kurativer chirurgischer Resektion beträgt 20 %. Die Gesamt 5-Jahres-Überlebensrate liegt aktuell (2021) bei 6-8 %. Die mittlere Überlebensrate bei palliativen Maßnahmen beträgt 6-9 Monate.

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