HIF-Stabilisator

HIF ist ein Transkriptionsfaktor und Heterodimer aus einer α- und einer β-Untereinheit. Bei ausreichender Versorgung der Zelle mit Sauerstoff hydroxyliert das Enzym HIF-Prolylhydroxylase die α-Untereinheit. Dies führt zu einem Abbau von HIF-α durch das Proteasom. Bei Hypoxie wird das Enzym gehemmt und HIF kann im Zellkern an bestimmte DNA-Bereiche binden (hypoxia-response elements). Dies induziert die Transkription von Erythropoetin und vielen anderen Genen (z.B. CXCR4, Leptin, GLUT1, Hexokinase, Endothelin-1, Transferrin, IGF-1)

HIF-Stabilisatoren hemmen die Prolylhydroxylase und täuschen der Zelle eine Hypoxie vor. Dies führt zur erhöhten Transkription von Erythropoetin, welches die Erythropoese stimuliert.^[1]

Bisher (2019) ist kein Wirkstoff in Deutschland zugelassen. Alle Präparate werden derzeit in klinischen Studien untersucht.

• Roxadustat (FG-4592): In China seit 2019 zur Behandlung der renalen Anämie zugelassen.^{[2][3][4][5][6]}
• Daprodustat (GSK1278863)^[7]
• Molidustat (BAY85-3934)^[8]
• Vadadustat (AKB-6548)^[9][10]
• Desidustat (ZYAN1)^[11]

Da HIF in eine Vielzahl von Signalwegen involviert ist, sind weitere, zum Teil unerwünschte Wirkungen denkbar. Bisherige Studien zeigen einen Abfall von Gesamtcholesterin und LDL unter Roxadustat (vermutlich durch Effekte auf Acetyl-CoA und HMG-CoA-Reduktase) und eine verbesserte Eisenhomöostase. Jedoch kamen gehäuft respiratorische Infekte und Hyperkaliämien vor. Ob HIF-Stabilisatoren zu unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen führen und das Tumorwachstum begünstigen können, muss in Langzeitstudien noch untersucht werden.