Roxadustat

Roxadustat ist ein substituiertes 7-Methoxyphenylisochinolin-Derivat.

Die Summenformel lautet C₁₉H₁₆N₂O₅; das Molekulargewicht beträgt 352,35 g/mol.^[1]

Der Hypoxie-induzierende Faktor (HIF) ist ein Transkriptionsfaktor, der unter anderem die Bildung des Blut-bildenden Hormons Erythropoietin fördert. Unter physiologischen Bedingungen wird HIF durch das Enzym HIF-Prolylhydroxylase zur Proteolyse markiert und damit inaktiviert. Bei Sauerstoffmangel wird die HIF-Prolylhydroxylase gehemmt, da sie Sauerstoff als Kofaktor benötigt. Dadurch erhöht sich der HIF-Spiegel und es kommt zu einer gesteigerten Erythropoese.

Roxadustat ist ein Hemmstoff der HIF-Prolylhydroxylase. Die Substanz imitiert dadurch die körpereigenen Prozesse bei Sauerstoffmangel und verhindert den Abbau von HIF. Über den oben beschriebenen Mechanismus wird dadurch ebenfalls die Blutbildung angeregt.

Bei einer dreimal wöchentlichen Einnahme stellt sich der steady state innerhalb einer Woche ein. Der maximale Plasmaspiegel wird 2 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt 99 %, das Verteilungsvolumen 24 Liter.

Roxadustat ist Substrat von CYP2C8, UGT1A9, BCRP, OATP1B1, OAT1 und OAT3. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 15 Stunden.^[2]

• symptomatische Anämie bei chronischer Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD) bei erwachsenen Patienten

Roxadustat ist als Hartkapsel in verschiedenen Dosisstärken erhältlich.

Die Behandlung sollte durch einen Arzt erfolgen, der in der Behandlung einer Anämie erfahren ist. Der klinische Verlauf, inklusive Laborparametern wie der Hämoglobin-Konzentration, ist durchgehend zu evaluieren. Vor Beginn ist sicherzustellen, dass die Eisenspeicher des Patienten gefüllt sind.

Die Dosis wird dreimal pro Woche oral eingenommen, jedoch nicht an aufeinander folgenden Tagen. Der Hämoglobin-Zielwert liegt bei 10-12 g/dl.

Bei Patienten, die nicht mit einem Erythropoietin-Derivat behandelt wurden, beträgt die Anfangsdosis 70 mg dreimal die Woche bei einem Körpergewicht von unter 100 kg. Beträgt das Körpergewicht 100 kg oder mehr, liegt die empfohlene Anfangsdosis bei 100 mg dreimal wöchentlich. Bei Patienten, die von einem Erythropoietin-Derivat umgestellt werden, erfolgt die Dosierung in Abhängigkeit von der erhaltenen Erythropoietin-Dosis (Details siehe Fachinfo).

Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 20 und 400 mg dreimal wöchentlich, wobei die Hämoglobin-Werte zu Beginn alle zwei Wochen und nach Erreichen des Zielwertes alle vier Wochen überwacht werden sollten. Die Maximaldosis von 400 mg ist nur bei Patienten, die eine Dialyse erhalten, indiziert. Die Dosis wird in festgelegten Dosischritten angepasst.^[2]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

• thrombotische vaskuläre Ereignisse, z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie. Die Wahrscheinlichkeit für Shunt-Thrombosen war bei Werten von über 12 g/dl Hämoglobin am höchsten
• Krampfanfälle
• schwerwiegende Infektionen, v.a. Pneumonie, Harnwegsinfekte und Sepsis
• Hyperkaliämie
• Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Erbrechen
• Hyperbilirubinämie
• periphere Ödeme^[2]

• Phosphatbinder und Präparate mit mehrwertigen Kationen senken die AUC von Roxadustat.
• Roxadustat ist ein Substrat von CYP2C8 und UGT1A9. Es kann zu Wechselwirkungen mit Inhibitoren und Induktoren dieser Enzyme kommen, z.B. mit Gemfibrozil (CYP2C8-Inhibitor) oder Probenecid (UGT-Inhibitor).
• Roxadustat ist ein Inhibitor von BCRP und OATP1B1. Roxadustat kann die Plasmaspiegel von Substraten dieser Enzyme erhöhen (v.a. Statine).

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Erdnuss oder Soja
• drittes Trimester der Schwangerschaft
• Stillzeit

Die Zulassung in der EU erfolgte im Oktober 2021. Roxadustat ist der erste in der EU zugelassene Vertreter der HIF-Prolylhydroxylase-Inhibitoren. In den Phase-III-Studien waren 9.600 Patienten eingeschlossen. In Japan, China und Chile ist der Wirkstoff bereits zugelassen.^[3]

Die Phase-II-Studie zu Roxadustat erzielte positive Ergebnisse; der Hämoglobinspiegel wurde innerhalb von 6 Wochen korrigiert.^[4] Auch die Phase-III-Studien sind bereits beendet und stimmen in ihren Ergebnissen mit früheren Studien überein.^[5][6]

Im Dezember 2018 erhielt Raxodustat die Zulassung in China zur Behandlung der durch chronische Nierenerkrankung (CKD) verursachten Anämie unter Dialyse. Es wird als first-in-class-Medikament verwendet.^[7]