Hämsynthese

Die Häm-Gruppe ist ein Bestandteil der Hämoproteine. Den größten Anteil der Hämsynthese betreiben erythroide Vorläuferzellen im Knochenmark (Proerythroblasten, Erythroblasten) sowie die Hepatozyten aufgrund ihrer großen Anzahl an P₄₅₀-Cytochromen. Grundsätzlich ist aber jede Zelle zur Hämsynthese in der Lage. Die Hämsynthese erfolgt sowohl im Zytosol, als auch in den Mitochondrien. Häm ist die prosthetische Gruppe der Hämoproteine bzw. Cytochrome dar und ist essenziell für die Bindung des molekularen Sauerstoffs und seines Transportes durch den Körper.

Das Häm-Molekül ist der Porphyrin-Teil eines Hämoproteins. Die Grundstruktur besteht aus einem Ring aus vier Pyrrolringen (Tetrapyrrolring), die über Methinbrücken (-CH=) verknüpft sind. Weiterhin enthält dieser Porphyrin-Ring noch viele zusätzliche Doppelbindungen, Methyl-, Vinyl- und Propionsäuregruppen, sowie das zentrale Eisenion Fe²⁺, das durch die Stickstoff-Atome der Pyrrolringe komplexiert wird.

Der erste Schritt wird durch die Delta-Aminolävulinatsynthase (δ-ALAS) mit Pyridoxalphosphat als Coenzym katalysiert. Succinyl-CoA reagiert mit Glycin unter Abspaltung von Coenzym A zu α-Amino-β-ketoadipat, das spontan zu Delta-Aminolävulinsäure (δ-ALA) decarboxyliert.

Innerhalb des Zytosols kondensieren zwei Moleküle Delta-Aminolävulinsäure zu Porphobilinogen, katalysiert durch die Porphobilinogensynthase. Über die Porphobilinogendesaminase kondensieren vier der Porphobilinogenmoleküle zu Hydroxymethylbilan. Hierbei werden vier Moleküle Ammoniak abgespalten.

Das entstandene Hydroxymethylbilan wird über die Uroporphyrinogen-III-Synthase zyklisiert und es entsteht Uroporphyrinogen III mit dem typischen Tetrapyrrolring.

Über die Uroporphyrinogenoxidase werden die Acetatgruppen aller vier Ringe zu Methylgruppen dexarboxyliert und es entsteht Koproporphyrinogen III.

Nachdem Koproporphyrinogen III wieder in das Mitochondrium gelangt ist, werden die Propionatseitenketten zu Vinylseitenketten dehydriert und decarboxyliert, woraus Protoporphyrinogen IX entsteht. Dieser Schritt wird durch die Koproporphyrinogenoxidase, die mit der mitochondrialen Innenmembran assoziiert ist, katalysiert. Molekularer Sauerstoff dient bei diesem Schritt als Wasserstoffakzeptor. Das Protoporphyrinogen IX ist nun dank des Verlustes von sechs Carboxyl-Gruppen deutlich hydrophober.

Durch die Protoporphyrinogenoxidase werden nun die Methylengruppen, welche die Ringe verbinden, zu Methingruppen dehydriert. Das entstandene Tetrapyrrolsystem ist nun konjugiert und mit 11 Doppelbindungen versehen und wird Protoporphyrin IX genannt.

Der letzte Schritt besteht im Einbau von Eisen. Die Ferrochelatase katalysiert diese Reaktion und baut ein zweiwertiges Eisenion in das Zentrum des Moleküls ein. Dieses Enzym befindet sich an der inneren Mitochondrienmembran.

Die Regulation erfolgt über eine Rückkoppelungshemmung der Delta-Aminolävulinatsynthase-1 über verschiedene Mechanismen:

• die Delta-Aminolävulinatsynthase-Reaktion ist die geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Porphyrinbiosynthese, da sie lediglich eine Halbwertszeit von ca. 30 min besitzt. Häm unterdrückt die Transkription des δ-ALA-Synthase-1-Gens. Bei Hämmangel kann die Enzymkonzentration im Gegenzug auf das fünfzigfache gesteigert werden.^[1]
• Des Weiteren hemmt Häm den Transport des Proenzyms der Delta-Aminolävulinatsynthase-1 über die Bindung am sogenannten hämregulatorischen Element, das diesen Import in der Folge verhindert.

Die Regulation erfolgt hier über eine Beeinflussung der Delta-Aminolävulinatsynthase-2, ebenfalls über mehrere Mechanismen:

• Erythropoetin stimuliert die Transkription des Delta-Aminolävulinatsynthase-2-Gens über Signaltransduktion. Eine große Rolle spielt hierbei die Trankriptionssteigerung unter Vermittlung des Transkriptionsfaktors GATA-1.
• Im Bereich der mRNA der Delta-Aminolävulinatsynthase-2 befindet sich ein sogenanntes eisenregulatorisches Element (IRE), an das bei niedrigen Eisenkonzentrationen in der Zelle das eisenregulatorische Protein (IRP) bindet und damit die Translation der mRNA verhindert. Darüber hinaus wird die Transferrinrezeptor-mRNA vermehrt translatiert, was die Eisenaufnahme in die Erythroblasten fördert. Wenn die Eisenkonzentration in der Zelle wieder steigt, kann das IRP nicht mehr an das IRE binden und die Wechselwirkung entfällt.

• Sideroblastische Anämie durch Störungen der Delta-Aminolävulinatsynthase-2
• primäre Porphyrie durch angeborene Defekte der Enzyme der Hämsynthese
• sekundäre Porphyrie durch erworbene Pathologien der Enzyme der Hämsynthese