Glutarazidurie Typ I

Die Glutarazidurie Typ I besitzt eine Prävalenz von 1/30.000 - 1/80.000 mit Häufung in bestimmten Bevölkerungsgruppen (z.B. 1/480 bei Amischen).

Die Glutarazidurie Typ I wird durch autosomal-rezessiv vererbte Mutationen der mitochondrialen Glutaryl-CoA-Dehydrogenase verursacht. Es sind über 200 verschiedene Mutationen beschrieben. Das GCDH-Gen liegt auf Chromosom 19 (Genlokus 18p13.2).

Die Stoffwechselprodukte der genannten Aminosäuren (Glutarsäure, 3-Hydroxy-Glutarsäure) wirken neurotoxisch, vermutlich über eine NMDA-Rezeptor-vermittelte Exzitotoxizität. Alternativ wird eine Inhibierung des 2-Oxoglutarat-Komplexes im Tricarbonsäurezyklus sowie eine Störung des Transporters anaplerotisch bedeutsamer Zwischenprodukte des Tricarbonsäurezyklus zwischen Astrozyten und Neuronen diskutiert. Diese Mechanismen führen zu einem Ungleichgewicht der glutamatergen und GABAergen Neurotransmission.

Folgen sind eine frontotemporale Gehirnatrophie und eine Schädigung der Basalganglien (v.a. des Striatums). Die damit verbundene Erweiterung des Subduralraums kann bereits bei Bagatelltraumen zu Einrissen der Brückenvenen und zu subduralen und/oder retinalen Hämatomen und später Hygromen führen.

Zum Zeitpunkt der Geburt und bis zum 2. Lebensjahr sind die Kinder meist normal entwickelt. Häufig fällt jedoch ein beschleunigtes Wachstum des Kopfumfanges auf (Makrozephalie).

Im Alter zwischen 5 Monaten und 6 Jahren kommt es im Rahmen einer katabolen Stoffwechsellage (z.B. banale fieberhafte Infekte, Durchfallerkrankungen, Impfreaktionen, perioperativ) häufig zum ersten Mal zu einer sog. enzephalopathischen Krise. Diese macht sich u.a. bemerkbar durch:

• Bewegungsstörungen (z.B. Tetraplegie, Dystonien, Choreoathetosen)
• Schluck-, Sprech- und Sehstörungen
• Krampfanfälle
• Rumpfhypotonie
• Erbrechen
• Hepatosplenomegalie
• metabolische Azidose bzw. Ketose
• Koma

Enzephalopathische Krisen nach dem 6. Lebensjahr sind bisher (2020) nicht beschrieben. In seltenen Fällen kommt es auch ohne akute Episoden zu einer progredienten Verschlechterung der Symptomatik. Retinablutungen finden sich bei 20-30 % der Fälle. Im späteren Erwachsenenalter ist die Entwicklung einer Demenz möglich.

Die Glutarazidurie Typ I wird i.d.R. im Rahmen des Neugeborenenscreenings diagnostiziert.

In anderen Fällen ergibt sich die Verdachtsdiagnose einer Glutarazidurie Typ I durch Episoden mit metabolischer Azidose, Ketose, Hypoglykämien und seltener Transaminasenerhöhung – verbunden mit oben genannten Symptomen. In der Magnetresonanztomographie (MRT) erkennt man eine frontotemporale Hirnatrophie, Substanzverlust in den Basalganglien und subdurale Hämatome oder Hygrome. Außerdem ist in der T2-Wichtung eine Signalsteigerung der Basalganglien sichtbar. In Serum und Urin finden sich erhöhte Konzentrationen an Glutarsäure, Glutaconsäure und 3-Hydroxy-Glutarsäure. Die Diagnosesicherung erfolgt durch Messung der Enzymaktivität in Leukozyten und Fibroblasten sowie durch Mutationsanalyse.

Eine Pränataldiagnostik ist durch eine Chorionzottenbiopsie möglich. Geschwister von erkrankten Kindern sollten untersucht werden.

• Schütteltrauma
• Reye-Syndrom
• Glutarazidurie Typ II: multipler Acyl-CoA-Dehydrogenase-Defekt; im Urin ist 2-Hydroxyglutarsäure, Ethylmalonsäure, Adipinsäure, Sebacinsäure und Suberinsäure nachweisbar; ähnliche Symptomatik wie GA1 mit grundsätzlich schlechterer Prognose, wobei auch milde Verläufe möglich sind.
• Glutarazidurie Typ III: Defekt der Succinat-Hydroxymethylglutarat-CoA-Transferase, ohne Krankheitswert
• weitere Organazidopathien: z.B. Isovalerianazidurie, Propionazidurie, Methylmalonazidurie

Bei der Glutarazidurie Typ I wird bis zum 6. Lebensjahr eine lysinarme Diät, anschließend eine proteinkontrollierte Ernährung empfohlen. Gleichzeitig wird lebenslang L-Carnitin und ggf. Riboflavin supplementiert.

Bei katabolischen Stoffwechsellagen muss eine enzephalopathischen Krise durch eine sog. Notfalltherapie verhindert werden. Diese umfasst u.a.:

• hohe Kohlenhydratzufuhr, ggf. mit Insulingabe
• Stopp der natürlichen Proteinzufuhr für maximal 24-48 Stunden
• Erhöhung der Carnitinzufuhr
• Rehydratation, ggf. Ausgleich des Säure-Basen-Haushalts (z.B. mittels Natriumbicarbonat)
• Antipyretika bei Körpertemperatur > 38,5 °C

Des Weiteren werden neurologische Beschwerden symptomatisch therapiert, z.B. mit Baclofen bei Dystonien.

Bei Behandlung der Glutarazidurie Typ I vor Auftreten der ersten Symptome ist von einer normalen Entwicklung auszugehen. Wenn es bereits zur enzephalitischen Krise gekommen ist, sind bleibende neurologische Schäden zu erwarten. 50 % der unbehandelten Kinder versterben vor dem 5. Lebensjahr.

• AWMF S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Management der Glutarazidurie Typ I, Stand 2016, abgerufen am 06.04.2020