Entrectinib

Die Summenformel von Entrectinib ist C₃₁H₃₄F₂N₆O₂. Das Molekulargewicht beträgt 560,64 g/mol.

Entrectinib bindet selektiv an Tropomyosinrezeptorkinasen (Trk) und blockiert deren Aktivierung. Dadurch werden die intrazellulären Signalkaskaden von Krebszellen, die ein NTRK-Fusionsgen besitzen und konstitutiv aktive TRK-Proteine exprimieren, gestört. Dies führt letztlich zu einer Apoptose der Krebszellen und damit zu einer Hemmung des Tumorwachstums.

Voraussetzung für die Behandlung mit Entrectinib ist eine Tumorprofilanalyse mit Identifikation und Analyse der vorliegenden Mutationen und ihrer Auswirkungen. Dazu wird eine Biopsie des Tumors entnommen und das Tumorgenom sequenziert (Next-Generation-Sequencing).

Die mittlere inhibitorische Konzentration (IC₅₀) vom Entrectinib für die verschiedenen Tyrosinkinasen ist in der folgenden Tabelle angegeben:

Entrectinib wird als Monotherapie bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren zur Behandlung von soliden Tumoren mit NTRK-Fusionsgen eingesetzt

• bei denen eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung vorliegt oder eine Erkrankung, bei der eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt
• die bisher keinen NTRK-Inhibitor erhalten haben
• für die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung stehen

Weiterhin wird Entrectinib als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit ROS1-positivem, fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) angewendet.

Entrectinib wurde in einer Basket-Studie an 54 erfolglos anbehandelten Patienten getestet, bei denen ein NTRK-Fusionsgen nachgewiesen werden konnte. Die Patienten litten an 10 verschiedenen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten malignen Tumorentitäten - u.a. NSCLC, mCRC, Speicheldrüsenkrebs und Astrozytom - mit mindestens 19 verschiedenen Histologien.

Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate der Behandlung, die 57,4 % betrug. Nach einem medianen Follow-up von 12,9 Monaten lag das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) bei 11,2 Monaten. Der Median des Gesamtüberlebens (OS) betrug 20,9 Monate.

Unter Entrectinib kann es u.a. zu folgenden Nebenwirkungen kommen:^[1]

• Fatigue
• Gewichtszunahme
• Dysgeusie
• Erbrechen
• Schwindel
• Diarrhö
• Obstipation
• Myalgie
• Arthralgie
• Anstieg der Serumkreatinins

Entrectinib wurde vom amerikanischen Biotech-Unternehmen Ignyta Pharmaceuticals entwickelt, das 2018 für 1,7 Mrd. US$ von Roche übernommen wurde.

Die Zulassung erfolgte am 18. Juni 2019 zuerst in Japan, später im gleichen Jahr auch in den USA. Von der EMA wurde der Wirkstoff im Jahr 2020 zugelassen. Hersteller ist Roche.

Nach Einschätzung des G-BA ist ein Zusatznutzen von Entrectinib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bei soliden Tumoren und beim NSCLC nicht belegt.^[2][3]

Die Jahrestherapiekosten für eine Behandlung mit Entrectinib betragen zwischen 74.000 und 111.700 €.^[2][3]