Progerin

Das LMNA-Gen ist auf Chromosom 1 an Genlokus 1q22 kodiert. Durch eine stille oder Missense-Mutation kommt es zu einem zusätzlichen Splicing im Bereich des C-Terminus. Dem resultierenden Protein fehlen im Vergleich zur kanonischen Sequenz die Aminosäuren von Position 607 bis 656.

Prälamin A/C wird in mehreren Schritten modifiziert und prozessiert, bis es in seiner aktiven Form vorliegt. Dabei kommt es zu einer transienten Farnesylierung. Progerin fehlt die konservierte ZMPSTE24 Schnittstelle, daher bleibt es permanent farnesyliert.

Lamin A und Lamin C sind wichtige strukturelle Bestandteile der Kernlamina, einem Gerüst aus Proteinen an der Innenseite der Kernhülle, das vielfältige Funktionen hat. Progerin gelangt zwar in den Nucleus und lagert sich dort an die Kernhülle an, das Lamingerüst kann allerdings nicht korrekt gebildet werden. Dies resultiert in einer Deformation des Nucleus, die sich durch eine lobuläre Form auszeichnet.

Progerin aktiviert Gene, welche die Differenzierung der Stammzellen über den Notch-Signalweg regulieren und beschleunigt darüber den Alterungsprozess.

Lamin A und Lamin C regulieren außerdem die Reparatur von DNA-Schäden indem sie die Expression von Genen kontrollieren, die für die homologe Rekombination (HR) und die nicht-homologe Endverknüpfung (NHEJ) verantwortlich sind. Progerin erhöht somit die Häufigkeit von nicht reparierten Doppelstrangbrüchen.

Desweiteren beeinträchtigt Progerin die Zellteilung (Mitose) und führt zum verfrühten Zelltod.

Die Mutation, die zur Bildung von Progerin führt, liegt heterozygot bei 80 % der Patienten mit einem Hutchinson-Gilford-Syndrom vor.

Lonafarnib wird als Farne­syltransferase-Hemmer zur Behandlung bei Progerie eingesetzt, um die permanente Farnesylierung von Progerin zu reduzieren.

• uniprot.org - Prelamin A/C, abgerufen am 02.02.2022