Losartan

Die chemische Bezeichnung (IUPAC-Name) von Losartan ist 2-Butyl-4-chlor-1-{4-[2-(2Htetrazol-5-yl)phenyl]benzyl}imidazol-5-methanol. Die Summenformel des Stoffes lautet

• C₂₂H₂₃ClN₆O

Die molekulare Masse (Molekulargewicht) beträgt: 422,91 g·mol−1

Losartan wirkt über die kompetitive und nicht-kompetitive Blockierung der Angiotensin-II-Rezeptoren (sog. AT₁-Rezeptoren). Durch die hochaffine Blockierung der AT₁-Rezeptoren wird die Kontraktilität glatter Muskelzellen gesenkt, was zu einer Senkung des peripheren Gefäßwiderstandes führt. Gleichzeitig wird die Ausschüttung von Aldosteron aus der Nebennierenrinde gemindert.

Losartan beeinflusst im Gegensatz zu den ACE-Hemmern nicht den Abbau von Kininen (v.a. Bradykinin) und der Substanz P, wodurch es zu einer Vermeidung der charakteristischen Nebenwirkungen der ACE-Hemmer (z.B. ACE-Hemmer-Husten) kommt.

Als Nebeneffekt hemmt Losartan den URAT1-Transporter und fördert somit die Harnsäureausscheidung.

Losartan wird oral appliziert und erreicht im Körper nach der Resorption im Dünndarm eine Bioverfügbarkeit von ca. 30%.

Losartan wirkt als kompetetiver Antagonist am AT₁-Rezeptor, wird in der Leber jedoch weiter zu einem carboxylierten ebenfalls aktiven Metaboliten (E3174) verstoffwechselt, der selbst ein sehr viel affinerer nicht-kompetetiver Antagonist ist. Dies führt zu einer langen Wirkdauer des Medikamentes.

Die Plasmahalbwertszeit von Losartan liegt bei 1-2 Stunden, die von E3174 bei etwa 9 Stunden, ehe es renal und biliär ausgeschieden wird.

Im Tiermodell konnte bei der Ratte eine LD₅₀ von 1.000 mg/kg festgestellt werden.

Durch seine antihypertensive Wirkung wird Losartan vor allem in der Behandlung der arteriellen Hypertonie eingesetzt, wenn es bei der Gabe der alternativen ACE-Hemmern zu Nebenwirkungen kommt oder diese kontraindiziert sind. Aufgrund der urikosurischen Wirkung wird es bevorzugt bei Gicht-Patienten verwendet.

Weitere Einsatzgebiete sind die chronische Herzinsuffizienz und die Behandlung von diabetischer Nephropathie bei Diabetes mellitus Typ 2.

Losartan reduziert signifikant die Wahrscheinlichkeit eines Aortenaneurysmas in Patienten mit Marfan-Syndrom.

Losartan weist als AT₁-Antagonist allgemein relativ wenige Nebenwirkungen auf, zu den diesen gehören unter anderem:

• Kopfschmerzen
• Schwindel
• Müdigkeit
• Quincke-Ödem

Zu den Kontraindikationen der AT₁-Antagonisten zählen:

• Niereninsuffizienz
• schwere Leberfunktionsstörungen
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Hyperkaliämie
• Quincke-Ödem
• Conn-Syndrom

Die Wirkung von Losartan wird bei der gleichzeitigen Gabe von Acetylsalicylsäure (ASS) abgeschwächt.

In aktuellen Forschungsansätzen wird die Downregulation des Transforming Growth Factor beta (TGF-β), einem zellulären Signalmolekül, untersucht. Hierbei geht es vor allem um die Erforschung des nephroprotektiven Effektes und um Behandlungsansätze zur Therapie der Muskeldystrophie Typ Duchenne (DMD) und des Marfan-Syndromes.