H63D-Syndrom

Die homozygote HFE-H63D-Mutation ist lediglich in 6,7 % ihrer Träger die Ursache einer klassischen und behandelbaren Hämochromatose.^[1]

Das H63D-Syndrom ist davon unabhängig eine eigenständige Entität, die Inzidenz bei homozygoten Trägern der H63D-Mutation liegt bei rund 10 % ^[2]

Idealtypisch fällt labormedizinisch eine zu hohe Transferrinsättigung auf Grundlage eines relativen Mangels an Transferrin auf. Der Transferrinwert ist prä- und postprandial stabil. Der Körper reagiert also auf eine nutritive Eisenzufuhr nicht mit einer Bereitstellung von mehr Transferrin. Dadurch kann freies Eisen vom Typ NTBI (labiler Eisenpool) in verschiedene Parenchymgewebe eindringen und dort degenerative Veränderungen durch Oxidationskaskaden triggern. Von der Eisenüberladung sind vor allem Nervenzellen in der Substantia nigra und in den Basalganglien betroffen. Hier kommt es zu einer langsam progressiven Degeneration.

Hinzu kommt bei vielen H63D-Syndrom-Patienten eine unspezifische Aktivierung des inerten Immunsystems, was zusätzlich zu spontan auftretenden, passageren Autoimmunreaktionen variabler Art und Schwere führen kann.

Zu den häufigsten Anzeichen eines H63D-Syndroms gehören:

• Variable motorische Störungen, im späten Verlauf ggf. auch Parkinson-Symptome
• Posturale Instabilität analog zur Parkinson-Erkrankung
• Narkolepsie, oft mit Kataplexie - bei bereits erfolgter Manifestation eines degenerativen und irreversiblen Hirnschadens.
• Denkstörungen: Oft hochgradig und meist primär obsessiver Natur, vereinbar mit Dysfunktionen der Basalganglien. Sie werden oft - vor allem in der Frühphase der Erkrankung - im Sinne einer Fehldiagnose als "seelisches Leiden" verkannt. Stehen Denkstörungen im Vordergrund, verzögert sich daher häufig eine rechtzeitige Diagnosestellung.
• Tic-Störungen: variable, mit stark schwankendem Verlauf auftretende Tourette-ähnliche Tics
• Hyperkinesien, teils mit Gefahr der Selbstverletzung
• Störung des REM-Schlafs mit Gefahr der Selbstverletzung
• Dementielle Syndrome verschiedener Schweregrade von leichten kognitiven Einschränkungen bis zum dementiellen Vollbild, am ehesten vereinbar mit einer Lewy-Body-Demenz. Klinisch relevante Veränderungen treten je nach Studie bei 30 bis 60 % der H63D-Patienten auf. Die Variabilität ist durch nichtstandardisierte Messverfahren und Cut-off-Werte bedingt, insbesondere bei leichten kognitiven Einschränkungen.
• Kognitive Störungen: Dieser Aspekt wird insbesondere bei vormals kognitiv starken Patienten oft über längere Zeit (Monate bis Jahre) durch Leistungsreserven maskiert, kann allerdings unter hohem sensorischem und komplexem inhaltlichen Input zu erheblichen Fehlleistungen in Alltag und Beruf führen.
• Absinken des Intelligenzquotienten trotz erhaltener selektiver Leistungsfähigkeit in diagnostisch relativ gut abgrenzbaren Bereichen
• Beeinträchtigung der Exekutivfunktionen bei erhaltenem Langzeitgedächtnis.

Das Auftreten bzw. die Verschlimmerung einer Narkolepsie bei Abnahme der Tic-Symptomatik ist ein Hinweis für die Progredienz der Hirnschädigung.

• Herzschäden und Herzfunktionsstörungen, vor allem Überleitungsdefekte und Arrhythmien, gelegentlich bis zur Herzinsuffizienz
• Leberschäden (schon im frühen Verlauf oft eine unerklärliche Steatose)
• Überschießende Episoden des inerten Teils des Immunsystems mit hoch variablen Autoimmunreaktionen, inklusive Phasen einer verminderten Abwehrleistung des adaptiven Immunsystems.
• Fibrosierungen an verschiedenen Organsystemen, inkl. Haut
• Gestörte Bewegungsabläufe im Verdauungssystem, meist Obstipation, seltener auch Völlegefühl
• Hodenatrophie bei männlichen Patienten, teils mit degenerativen Anzeichen in der Sonographie
• Hautsymptome variabler Art (inklusive Impetigo, Juckreiz, Hyperreagibilität, Hidradenitis suppurativa, etc.)
• Selten: Nierenbeteiligung, Augenerkrankungen durch NTBI-induzierte oxidative Prozesse, Schwerhörigkeit usw.
• Chronische Eosinophilie mit möglicher struktureller Schädigung des Herzens^[3]
• Störungen der Funktion der Nebennieren und anderer endokriner Organe aufgrund von oxidativ bedingten Entzündungsprozessen mit funktionaler oder struktureller Organschädigung durch Infiltrationsprozesse im Bereich der Nebennierenrinde (primäre Nebenniereninsuffizienz).^[4][5] In der Folge kommt es zu einer klinisch relevanten Dysfunktion der HPA-Achse sowie der Adrenalinsynthese (SAM-Achse) mit erratischen Adrenalinexzessen.^[6]

Aufgrund der Vielgestaltigkeit der Symptomatik wird das Syndrom meist relativ spät erkannt, vor allem, wenn labordiagnostisch nicht alle relevanten Kennwerte des Eisenstoffwechsels erhoben werden.

Wegweisend ist die typische Befundkonstellation: Die Patienten zeigen einen postprandial nicht reagiblen und zu niedrigen Transferrinspiegel (Hypotransferrinämie) bei hoher Transferrinsättigung (meist > 55 %) und niedrigem Ferritinwert. Mehrmalige Testungen sind aufgrund physiologisch bedingter Schwankungen obligat. Parallel findet sich manchmal auch eine milde persistierende Eosinophilie und Basophilie.

In der transkraniellen Sonographie stellt sich die Substantia nigra wie beim Morbus Parkinson hyperechogen dar, ohne dass jedoch die Symptome identisch sein müssen. Das MRT bleibt bis auf seltene Ausnahmen unauffällig.

Die Szintigraphie (DAT-Scan) kann ebenfalls auffällig sein. Aufgrund der Strahlenbelastung und der Fortschritte im Bereich der Sonographie werden DAT-Scans bei dieser Fragestellung meist nur noch im Rahmen klinischer Studien genutzt.

Es kommt zu einer Ablagerung von freiem Eisen im Gehirn und anderen Geweben. NTBI-Eisen lässt sich in der Histologie nicht anfärben (z.B. mit der Berliner-Blau-Reaktion). Das ist eine häufige Fehlerquelle bzw. ein Grund für falsch-negative Befunde.

Die homozygote H63D-Mutation des HFE-Gens ist molekularbiologisch mithilfe eines Gentests nachweisbar. Der Nachweis einer heterozygoten Mutation schließt ein H63D-Syndrom aus.

Lässt sich bei Nachweis von Eisenablagerungen im Gehirn und abnormen Werten des Eisenstoffwechsels im Labor keine homozygote H63D-Mutation nachweisen, ist primär an andere genetische Störungen der Eisenverwertung zu denken. Als Differentialdiagnosen kommen u.a. in Frage:

• Morbus Wilson
• diverse Parkinson-Syndrome
• Neurodegeneration mit Eisenablagerung im Gehirn
• Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis
• Neuroakanthozytose

Eine kausale Behandlung des H63D-Syndroms steht derzeit (2022) nicht zur Verfügung. Nicht an Proteine gebundenes, freies Eisen kann durch Aderlässe und verwandte Verfahren nicht aus dem Organismus entfernt werden. Stattdessen würde der Patient lediglich ein weiteres Absacken seines ohnehin schon meist niedrigen Ferritinspiegels erleiden. Auch Dialyse und Eisenchelatoren sind mithin unwirksam und provozieren eher letale Nebenwirkungen als eine Besserung des klinischen Bildes.^[7] Sie senken das meist ohnehin zu gering vorhandene Ferritin weiter, ohne das in den Zellen befindliche NTBI in signifikanter Menge zu binden.

Eine diätetische Kontrolle der Eisenzufuhr bleibt somit weiterhin die beste Prävention gegen schwerwiegende Symptome bei rechtzeitig diagnostizierten Fällen. Bestehen bereits Organschäden, kann eine eisenarme Ernährung die Progression ein wenig verlangsamen. Eine solche Diät darf bei Patienten mit H63D-Syndrom jedoch nur unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, weil eine Überladung des Körpers mit NTBI parallel zu einem Mangel an lebensnotwendigem Ferritin bestehen kann.

Zur Linderung einiger Symptome können verschiedene Arzneistoffe eingesetzt werden - teils im Off-Label-Use. Darüber hinaus sind medizinische Hilfsmittel wie Orthesen, Schutzhelme, Gehhilfen oder Rollstühle sinnvoll.^[8]

Häufig bleiben die sprachlichen Fähigkeiten der Patienten längere Zeit normgerecht, wodurch der dementielle Abbau dem sozialen Umfeld zunächst nicht auffällt.

H63D-Patienten mit leichteren Formen kognitiven Abbaus oder mit isolierter Störung der Exekutivfunktionen werden im Alltag oft überfordert. Der Grund dafür ist, dass das Langzeitgedächtnis der Patienten nur selten beeinträchtigt ist, was das soziale Umfeld als Zeichen einer intakten Hirnfunktion fehldeutet. Eine intensive sozialmedizinische Beratung der Bezugspersonen ist daher ein wichtiger Eckpfeiler beim Management des H63D-Syndroms.

• Nandar und Connor HFE Gene Variants Affect Iron in the Brain The Journal of Nutrition 2011
• Adams et al. EASL International Consensus Conference on Haemochromatosis Journal of Hepatology 2000
• Liu et al. Mutant HFE H63D Protein Is Associated with Prolonged Endoplasmic Reticulum Stress and Increased Neuronal Vulnerability J Biol Chem. 2011
• Diamandis et al. Preprint: H63D-Syndrome: Quick Reference Guide Authorea, 2021
• Papadopoulos et al. Prevalence of Narcolepsy in Patients with H63D Syndrome Sys Rev Pharm 2021
• International H63D Syndrome Research Consortium, LCG Greece Research, Jewish University of Colorado, Dr. Marianne Kaufmann Association for H63D Patients, Luzia Healthcare n.e.V, Adams, Jacob, & Diamandis, Carolina. (2022). H63D Syndrome renamed Oslo Syndrome (6.2). Zenodo.