Graft-versus-Host-Reaktion

Eine erwünschte Form der Graft-versus-Host-Reaktion ist die Graft-versus-Leukemia-Reaktion.

Nach einer allogenen Stammzelltransplantation kommt es in 30 bis 60 % der Fälle zu einer Graft-versus-Host Reaktion. Man schreibt ihr eine relevante Beteiligung an der transplantationsassoziierten Mortalität zu. Das Risiko an einer GvHR zu erkranken, ist für Empfänger von Stammzellen nichtverwandter Spender höher als bei Geschwisterspendern.

Die Graft-versus-Host-Reaktion entsteht bei der Übertragung immunkompetenter Zellen aus dem Knochenmark, der Milz oder aus den Lymphknoten. Transplantierte T-Zellen erkennen das Gewebe des Empfängers als fremd an, wodurch im Empfängerorganismus zelluläre Immunreaktionen ausgelöst werden. Diese Reaktion tritt auch bei einer kompletten (10/10) Übereinstimmung der HLA-Merkmale auf (Histokompatibilität), da die Erkennung über die Bindung von Minor-Histokompatibilitätsantigenen an den passenden T-Zell-Rezeptor verläuft. In der Folge werden spezifische, gegen den Wirt gerichtete, zytotoxische T-Zellen und Antikörper gebildet. Zudem werden auch Reaktionen des angeborenen Immunsystems vermutet.

Immungesunde Empfänger bauen die übertragenen Zellen ohne Komplikation ab. Bei immungeschwächten Wirten können dagegen schwere Erkrankungen, wie Hepatosplenomegalie, Atrophie der lymphatischen Organe, Diarrhoe, Hautveränderungen und Kachexie auftreten, unter Umständen mit tödlichem Ausgang.

Bei der chronischen Graft-versus-Host-Reaktion laufen sowohl alloreaktive als auch autoreaktive immunologische Prozesse ab. Eine gestörte periphere Immuntoleranz ist mit einem Mangel an regulatorischen T-Zellen assoziiert. In der Folge entwickelt sich eine chronische Entzündungsreaktion mit konsekutiver Fibrosierung.

Die akute Graft-versus-Host-Reaktion tritt innerhalb der ersten 100 Tage nach Transplantation auf. Sie betrifft vor allem folgende Gewebe bzw. Organe:

• Epithelzellen der Haut: makulopapulöses Exanthem, Erythrodermie; besonders betroffen sind lichtexponierte Hautareale
• Darm: Enteritis mit wässriger Diarrhoe (cave: ausgeprägter Flüssigkeitsverlust!) und Tenesmen
• Leber: Ikterus, Leberversagen

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Zum Inhalt

• Late-onset akute Graft-versus-Host-Reaktion (LA GvHD): Tritt eine akute GvHR mit ihren typischen klinischen Charakteristika erstmalig nach 100 Tagen auf, spricht man von einer late onset akuten Graft-versus-Host-Reaktion.
• Persistierende und rekurrierende akute Graft-versus-Host-Reaktion

Zunächst erfolgt die klinische und laborchemische Diagnostik. Für die Sicherung eines Darm-Befalls ist eine Biopsie des jeweiligen Gewebes notwendig. Auf eine Gewebeprobe der Haut und Leber kann verzichtet werden, wenn keine relevanten Differentialdiagnosen vorliegen.

Die Ausprägung des Krankheitsbildes wird je nach betroffenem Organ nach folgenden Kriterien beurteilt:

• Haut: Ausdehnung des Erythems (in Prozent der Körperoberfläche)
• Darm: Anzahl der Stuhlabgänge pro Tag, Menge der Diarrhö (in ml pro Tag)
• Leber: Bilirubinkonzentration im Serum

In Gewebeproben sind lymphozytäre Infiltrationen, Zellschäden und Zelluntergänge zu finden.

Aufgrund des oftmals komplikativen Verlaufs der akuten Graft-versus-Host-Reaktion kommt der Prophylaxe mittels medikamentöser Immunsuppression eine große Bedeutung zu. Üblicherweise wird eine Kombination aus einem Calcineurininhibitor (z.B. Cyclosporin A, Tacrolimus) mit Methotrexat oder Mycophenolat eingenommen. Bei Patienten mit nichtverwandten Stammzellspendern wird zudem häufig Antithymozytenglobulin (ATG) eingesetzt.

Grundsätzlich ist eine solche Prophylaxe für alle Patienten nach der Transplantation indiziert, die Dauer und Intensität hängt jedoch von dem individuellen Risiko und dem weiteren Erkrankungs- bzw- Therapieverlauf ab. Die immunsuppressive Behandlung erfolgt im Gegensatz zu Organtransplantationen in der Regel nicht dauerhaft, sondern wird sukzessive in der Dosis reduziert und im Verlauf ausgeschlichen.

Granulozyten- und Thrombozytenkonzentrate werden vor der Transfusion bestrahlt, um eine GvHR zu verhindern.

Therapeutisch kommen je nach Schweregrad neben einer Intensivierung (oder erneutem Beginn) der Immunsuppression insbesondere hochdosierte Kortikosteroide zum Einsatz. Bei fehlender Besserung kann eine Behandlung mit TNF-α-Antikörpern erwogen werden. Eine weitere Therapiemöglichkeit liefert zudem die extrakorporale Photophorese (ECP).

Darüber hinaus befinden sich Toxin-beladene Antikörper, die gegen NK-Zellen und T-Zellen gerichtet sind, in klinischer Forschung.

In vielen Fällen ist eine supportive Therapie notwendig. Dazu gehören Analgesie, Flüssigkeitssubstitution, parenterale Ernährung und antibiotische, antivirale oder antimykotische Therapie.

Die chronische Graft-versus-Host-Reaktion tritt frühestens nach 100 Tagen auf. Sie wird begleitet von entzündlichen Veränderungen. Das klinische Erscheinungsbild ist vielfältig und kann ggf. wie eine Kollagenose imponieren. Häufig sind folgende Organe betroffen:

• Haut und Schleimhäute: sklerodermiforme und/oder lichenoide Veränderungen
• Augen: Keratokonjunktivitis sicca
• Magen-Darm-Trakt: Ösophagusstrikturen, Diarrhö, Übelkeit, Pankreasinsuffizienz (exokrin und endokrin)
• Muskuloskelettales System: Fasziitis, Myositis, Kontrakturen, Gelenkversteifungen
• Lunge: Bronchiolitis obliterans

Die Diagnose wird üblicherweise anhand der Klinik gestellt. Ist die Abgrenzung zu anderen Erkrankungen schwierig, sollte eine histologische Sicherung erfolgen. Die radiologische Diagnostik ist z.B. bei pulmonaler Manifestation wegweisend. Bei okulärer GvHR sollte eine ophtalmologische Mitbeurteilung erfolgen.

Zur Therapie werden topische und systemische Kortikosteroide verabreicht. Schwere Verlaufsformen werden ähnlich wie die akute GvHR mit Immunsuppressiva oder ggf. extrakorporaler Photopherese behandelt. Bei Versagen der Erstlinientherapie kommt der ROCK2-Inhibitor Belumosudil in Betracht. Eine supportive Therapie mit z.B. Antiinfektiva, Physiotherapie oder psychologischer Betreuung ist ebenfalls sinnvoll.

• Onkopedia: Leitlinie akute GvHD, Stand 2020 abgerufen 06/2021
• Onkopedia: Leitlinie chronische GvHD, Stand 2019 abgerufen 06/2021