Fettsäuresynthese

Als Vorbereitung für die Synthese muss Acetyl-CoA vom Mitochondrium ins Zytosol transportiert werden. Dies geschieht über das so genannte Citrat-Shuttle. Dabei wird Acetyl-CoA im Citratzyklus zu Citrat umgewandelt, welches dann die innere Mitochondrienwand passieren kann. Im Zytosol werden für die Freisetzung von Acetyl-CoA CoA-SH und ATP benötigt. Das dabei entstandene Oxalacetat wird über Malat zu Pyruvat umgewandelt, wobei ein NADH verbraucht wird und ein NADPH entsteht.

In einem ersten Schritt muss zunächst Malonyl-CoA aus Acetyl-CoA synthetisiert werden. Diese Carboxylierung wird durch die Biotin-abhängige Acetyl-CoA-Carboxylase katalysiert.

Die folgende Synthese wird durch das sich im Zytosol befindende, dimere Enzym Fettsäuresynthase katalysiert. Diese besitzt mit ihrem Acyl-Carrier-Protein eine zentrale und eine periphere Sulfhydrylgruppe, auch Thiol-Gruppe genannt.

Die zentrale Gruppe nimmt zunächst den Acetyl-Rest aus dem Acetyl-CoA auf. Dieser wird anschließend auf die periphere Thiol-Gruppe übertragen.

Die zentrale Gruppe kann in einer nächsten Reaktion das zuvor gebildete Malonyl-CoA aufnehmen. Der Acetyl-Rest wird nun wieder auf die zentrale Gruppe übertragen, wobei es unter Abspaltung von Kohlendioxid zu einer Kondensation kommt und die Kette um zwei C-Atome verlängert wird.

Die entstandene Ketogruppe des Acetacetyl-Restes wird dann mit NADPH zu einem sekundären Alkohol reduziert. Die folgende Wasserabspaltung liefert eine alpha-beta-ungesättigte Doppelbindung, welche anschließend durch Reaktion mit NADPH gesättigt wird.

Die bei diesen Reaktionen entstandene Carbonsäure wird anschließend wieder auf die periphere Thiol-Gruppe übertragen und kann in einer nächsten Reaktion mit einem weiteren Malonyl-CoA reagieren.

Bei der Synthese einer ungeradzahligen Fettsäure wird als Substrat Propionyl-CoA anstelle von Acetyl-CoA benötigt.

Zur Synthese einer ungesättigten Fettsäure muss zunächst die gesättigte Fettsäure aktiviert werden, d.h., sie muss eine Verbindung mit Coenzym A eingehen. Diese Reaktion wird durch die Thiokinase katalysiert.

Dabei kommt es zunächst zur Spaltung von ATP in AMP und Pyrophosphat. Das Pyrophosphat wird durch eine Pyrophosphatase weiter in Orthophosphat gespalten. In der folgenden Reaktion reagieren die Fettsäure und das AMP zu Acyl-Adenylat.

Durch die bei der Abspaltung von AMP frei werdende Energie kann die Fettsäure mit Coenzym A verestert werden: Acyl-CoA entsteht.

Eine Doppelbindung kann anschließend durch Katalyse der Cytochrom-b5-abhängigen Acyl-CoA-Desaturase eingebaut werden, jedoch nur zwischen dem C-Atom 1 und dem C-Atom 9 einer Fettsäure. Die Desaturasen arbeiten NADPH- und Sauerstoff-abhängig.

Diese Reaktion findet vor allem in den Mikrosomen der Hepatozyten statt. Im menschlichen Stoffwechsel kann normalerweise nur eine Doppelbindung in eine Fettsäure eingebaut werden. Durch eine Verlängerung der Kette kann jedoch auch eine zweite Doppelbindung eingebaut werden, was z.B. bei der Umwandlung von Linolsäure in Arachidonsäure der Fall ist.

Die Fettsäuresynthase ermöglicht nur die Bildung von kurzkettigen Fettsäuren, vor allem mit 14, 16 und 18 C-Atomen. Längerkettige Fettsäuren werden durch Kettenverlängerung mit Hilfe von Elongasen erzeugt. Diese Elongation ist unabhängig voneinander im endoplasmatischen Retikulum oder in den Mitochondrien möglich.

Das Enzym Acetyl-CoA-Carboxylase stellt die Regulationsstelle für die Synthese dar. NADPH, ATP und Citrat aktivieren das Enzym, Acyl-CoA hemmt es. Insulin ist ein Induktor, cAMP ein Repressor. Fettsäuren werden vor allem synthetisiert, wenn die Zelle genug Energie und Kohlenhydrate besitzt.