Cladribin

Cladribin ist ein weißes, kristallartiges Pulver mit der Summenformel C₁₀H₁₂ClN₅O₃. Es ist sowohl in Wasser, als auch in Ethanol nahezu unlöslich.

Cladribin ist ein Prodrug, das vor allem in B- und T-Lymphozyten zu aktivem 2-Chlorodesoxy-Adenosin-5‘-Triphosphat (2-CdATP) phosphoryliert wird.

Als chlorhaltiges Purinanalogon wirkt CdATP, der aktive Metabolit von Cladribin, durch Insertion in die DNA. Es wird anstelle des Nukleosids Desoxyadenosin eingebaut. Eine Ansammlung von CdATP tritt vor allem in Zellen mit einer hohen dCK-Aktivität und einer niedrigen Desoxynukleotidase-Aktivität auf, insbesondere in Lymphozyten und anderen Zellen des blutbildenden Systems.

Der Wirkstoff wird mithilfe von Nukleosidtransportern in die Zelle eingeschleust und dort phosphoryliert. Durch den Einbau des veränderten Nukleosids enthalten die DNA-Stränge einen zwar passenden, aber dennoch fremden Baustein. Er führt zum Abbruch der DNA-Neusynthese, da die Polymerasen nicht mehr in der Lage sind, ihre Arbeit fortzuführen. In der Folge sammeln sich DNA-Strangbrüche an und die Proteinbiosynthese wird unterbrochen. Ene weitere Zellteilung unterbleibt. Die Folge ist die Apoptose der betroffenen Zelle.

Die Zelltoxizität von Cladribin ist dosisabhängig. Im Gegensatz zu anderen Nukleosidanaloga wirkt Cladribin sowohl auf rasch proliferierende Zellen als auch auf Zellen in der Ruhephase toxisch. Nicht-hämatologische Gewebe werden durch Cladribin nicht beeinträchtigt.

In Deutschland und der Schweiz ist das Hauptanwendungsgebiet die Chemotherapie der Haarzellleukämie. Für die Zweitlinientherapie ist es in der Schweiz außerdem bei folgenden Krankheitsbilder zugelassen:

• Chronische lymphatische Leukämie (B-CLL)
• Morbus Waldenström
• Non-Hodgkin-Lymphom

In klinischer Prüfung befindet sich der Einsatz von Cladribin als Therapeutikum bei weiteren Lymphom-Arten.

Cladribin wird zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit hochaktiver schubförmiger Multipler Sklerose (MS) eingesetzt, die durch klinische oder bildgebende Befunde definiert ist.

• Tabletten á 10 mg (für die Behandlung der MS)
• Injektionslösung mit 10 mg Cladribin in 5 ml Injektionslösung (für die Behandlung der Haarzellleukämie)

Die Dosierung richtet sich nach der jeweiligen Indikation.

• Subkutane Bolusinjektion einer täglichen Dosis von 0,14 mg/kgKG an 5 aufeinanderfolgenden Tagen

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die empfohlene kumulative Dosis von Cladribin beträgt 3,5 mg/kgKG über 2 Jahre, angewendet als eine Behandlungsphase von 1,75 mg/kgKG pro Jahr. Jede Behandlungsphase besteht aus 2 Behandlungswochen, eine zu Beginn des 1. Monats und eine zu Beginn des 2. Monats des jeweiligen Behandlungsjahres. Jede Behandlungswoche besteht aus 4 oder 5 Tagen, an denen ein Patient abhängig vom Körpergewicht 10 mg oder 20 mg als tägliche Einmaldosis erhält.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Sehr häufige (≥ 1/10) Nebenwirkungen bei der Behandlung der Haarzelleukämie sind:

• Infektionen (z.B. Pneumonie, Septikämie)
• Knochenmarksuppression mit Panzytopenie
• Immunsuppression
• gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Durchfall)
• auffällige Atemgeräusche, Husten
• Purpura
• Exantheme, Diaphorese
• Kopfschmerzen
• Schwindel
• Inappetenz
• Fieber
• Müdigkeit
• Schüttelfrost
• Asthenie
• Lokalreaktionen an der Einstichstelle

Weitere Warnhinweise sind:

• Im Zusammenhang mit Cladribin wurde über Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) berichtet, einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang.
• Wie bei anderen Nukleosidanaloga geht die Behandlung mit Cladribin mit einer Knochenmarksuppression sowie einer ausgeprägten und anhaltenden Immunsuppression einher. Die Behandlung mit diesen Wirkstoffen ist mit dem Auftreten von sekundären malignen Erkrankungen verbunden.
• Die Knochenmarksuppression ist im ersten Monat nach der Therapie am ausgeprägtesten und kann eine Transfusion von Erythrozyten oder Thrombozyten erfordern.

Sehr häufige (≥1/10) und häufige (≥1/100, <1/10) Nebenwirkungen sind:

• Oraler Herpes (z.B. Herpes labialis)
• Herpes Zoster
• Lymphopenie
• Verminderung der Neutrophilenzahl
• Exanthem
• Alopezie

Cladribin ist teratogen und embryotoxisch. Es sollte daher nicht, bzw. nur nach gründlicher Nutzen-Risko-Abwägung in der Schwangerschaft verabreicht werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist während der Therapie eine Kontrazeption empfehlenswert. Eine Schwangerschaft sollte erst sechs Monate nach dem letzten Einnahmezyklus erwogen werden. Da Cladribin das Erbgut schädigen kann, sollten auch männliche Patienten während und sechs Monate nach der Therapie kein Kind zeugen.

Weitere Kontraindikationen sind:

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff
• Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV)
• Aktive chronische Infektion (Tuberkulose oder Hepatitis).
• Akutstadium einer Infektionskrankheit
• Progressive multifokale Leukenzephalopathie in der Vorgeschichte
• Bestehende aktive maligne Erkrankungen (bei Indikation MS)
• Beginn einer Behandlung mit Cladribin-Tabletten bei immungeschwächten Patienten, einschließlich Patienten, die derzeit eine immunsuppressive oder myelosuppressive Therapie erhalten
• Mittelschwere oder schwere Einschränkung der Nierenfunktion

Ausreichende Erfahrungen zur Behandlung im Kindesalter liegen bisher nicht vor. Die Anwendung von Cladribin ist bei dieser Patientengruppe daher kontraindiziert.

Beim Stillen gibt es noch keine gesicherten Ergebnisse. Deshalb darf während der Einnahmephase und bis eine Woche danach nicht gestillt werden.

Zur Behandlung der Haarzellleukämie wurde Cladribin in der EU im Jahr 2004 zugelassen. Die letzte Verlängerung der Zulassung datiert auf das Jahr 2009.

In Russland und Australien wurde Cladribin auch als Medikament für die Behandlung der Multiplen Sklerose zugelassen. Es konnte eine positive Beeinflussung des Krankheitsverlaufs einer MS nachgewiesen werden. Durch die immunsuppressive Wirkung kam es jedoch auch zu einer höheren Anfälligkeit für bestimmte Virusinfektionen. Auch Malignome traten häufiger auf. Daher wurde der EU-Zulassungsantrag für Cladribin in der MS-Therapie unter dem Namen Movectro^® 2011 vom Hersteller zurückgezogen. In Russland und Australien wurde Cladribin als MS-Medikament ebenfalls vom Markt genommen.

In 2016 wurde der Wirkstoff auf der Basis weiterer Ergebnisse klinischer Studien erneut bei der EMA zur Zulassung in der Indikation MS eingereicht. Die Zulassung des Wirkstoffs unter dem Namen Mavenclad^® erfolgte im August 2017.