Carnitin-Acyltransferase-System

In manchen Lehrbüchern wird das Carnitin-Acyltransferase-System fälschlich auch "Carnitin-Acetyltransferase-System" genannt. Dies ist jedoch nicht korrekt, da keine Acetylgruppe, sondern der gesamte Acylrest übertragen wird.

Der Abbau der Fettsäuren findet im Mitochondrium im Rahmen der Beta-Oxidation statt. Die notwendigen Enzyme sitzen im Bereich der inneren Mitochondrienmembran. Zunächst müssen jedoch die Fettsäuren im Zytosol aktiviert werden: Die Acyl-CoA-Synthetase wandelt Fettsäuren in Acyl-CoA-Derivate mit energiereichen Thioesterbindungen um.

Da die Mitochondrienmembran für Acyl-CoA-Verbindungen nicht permeabel ist, existiert ein Shuttlesystem, das die aktivierten Fettsäuren unter Kopplung an Carnitin in das Mitochondrium transportiert. Neben den Carnitin-Acyltransferasen ist an dem Transfer auch noch die Carnitin-Acylcarnitin-Translokase (CACT) beteiligt. Sie transportiert die Acylcarnitin-Moleküle im Antiport mit freiem Carnitin in den Matrixraum des Mitochondriums.

Carnitin-Acyltransferasen befinden sich nicht nur in Mitochondrien, sondern auch in Mikro- und Peroxisomen.

Es existieren drei verschiedene Carnitin-Acyltransferasen mit unterschiedlichen Spezifitäten für unterschiedliche Kettenlängen der Substrate. Im Einzelnen sind dies:

• Carnitin-Acyltransferase (CAT)
• Carnitin-Oktanyltransferase (COT)
• Carnitin-Palmityltransferase (CPT)

In der Regel werden die Begriffe Carnitin-Palmityltransferase und -Acyltransferase synonym verwendet. Weiterhin unterscheidet man zwischen folgenden Unterformen:

• Carnitin-Palmityltransferase 1 (CPT1):
  • L-CPT1 (Leber-Isoform): Chromosom 11 (Genlokus 11q13)
  • M-CPT1 (Muskel-Isoform): Chromosom 22 (Genlokus 22q13.3)
• Carnitin-Palmityltransferase 2 (CPT2): Chromosom 1 (Genlokus 1p32)

Das Enzym CPT1 ist ein integrales Protein der äußeren mitochondrialen Membran. Es katalysiert die Kopplung von Acyl-CoA-Thioester an L-Carnitin. Dadurch entsteht Acyl-Carnitin und Coenzym A wird freigesetzt. Als physiologischer Inhibitor fungiert Malonyl-CoA, das erste Zwischenprodukt der Fettsäuresynthese.

Acylcarnitin passiert nun die äußere Mitochondrienmembran durch Porine und wird dann mit Hilfe von CACT durch die innere Membran transportiert.

Die CPT2 befindet sich auf der Innenseite der inneren Mitochondrienmembran. Hier findet nun der umgekehrte Vorgang statt. Der Fettsäurerest des Acylcarnitins wird auf Coenzym A übertragen, sodass Acyl-CoA entsteht und freies Carnitin regeneriert wird. Anschließend beginnt mit der Dehydrierung von Acyl-CoA durch die Acyl-CoA-Dehydrogenase die Beta-Oxidation.

Ein Mangel der L-CPT1 kommen sehr selten vor. Betroffene werden auffällig durch Hepatomegalie, Hypoglykämie, Krampfanfälle bis hin zu komatösen Zuständen, meist im Rahmen von Infektionen oder nach Nahrungskarenz. Eine symptomatische Therapie ermöglicht eine gute Prognose.

Ein CPT2-Mangel kommt häufiger vor. In der Regel manifestiert er sich in Form von rezidivierenden Muskelschmerzen und Muskelschwäche sowie paroxysmaler Myoglobinurie bis hin zum Nierenversagen. Der Zeitpunkt bei Diagnosestellung bzw. der Erstmanifestation reicht vom 1. bis zum 60. Lebensjahr. Viele Betroffene dieser autosomal-rezessiv vererbten Erkrankung sind jedoch asymptomatisch.

Neben dieser myopathischen Form, existieren noch zwei weitere Phänotypen des CPT2-Mangels:

• infantiler CPT2-Mangel (hepatokardiomuskuläre Form): Hypoglykämie, Leberfunktionsstörung, Myopathie, dilatative Kardiomyopathie; verläuft i.d.R. letal bis zum Ende des ersten Lebensjahres
• neonataler CPT2-Mangel: Hypoglykämie, Leberinsuffizienz, metabolische Azidose, Krampfanfälle, Kardiomyopathie, dysplastische Nierenveränderungen, zerebrale Fehlentwicklungen. Die Neugeborenen sterben innerhalb von Tagen bzw. wenigen Monaten nach der Geburt.