Schwerer kombinierter Immundefekt

SCID ist eine seltene Erkrankung, die Prävalenz in Deutschland wird auf 1:60.000 bei Neugeborenen geschätzt.

SCID wird durch Genmutationen ausgelöst. Es gibt mehrere SCID-Formen, bei einigen sind die genauen genetischen Ursachen noch nicht bekannt. Vorherrschend sind Defekte folgender Gene:

• Zytokinrezeptor-Gene
• Antigenrezeptor-Gene
• ADA-Gene (Adenosin-Desaminase-Gene)

Die meisten SCID-Formen werden autosomal-rezessiv vererbt, die häufigste Form (45 % der Fälle) beruht jedoch auf einer X-chromosomalen Vererbung, auch X-SCID genannt. Je nach SCID-Form sind B-Lymphozyten und NK-Zellen teilweise vorhanden, teilweise fehlen sie. Charakteristischerweise fehlen T-Lymphozyten bei jeder SCID-Form.

Einem ADA-Mangel-SCID liegt ein Mangel des Enzyms Adenosin-Desaminase (ADA) zugrunde. Dieses Enzym spielt eine Rolle beim Abbau von Purinen, die z.B. in der DNA vorkommen. Werden Purine, insbesondere Adenosin, nicht abgebaut, reichern sie sich im Körper an und werden in andere Stoffe umgebaut. Dabei entsteht vor allem Desoxyadenosintriphosphat (dATP), welches wiederum das Enzym Ribonukleotid-Reduktase hemmt.

Die Ribonukleotid-Reduktase ist wichtig für die Synthese der DNA in Lymphozyten. Wenn nicht genug DNA gebildet werden kann, kommt es zu einer Proliferationsstörung der Zellen. Außerdem hemmt die Anreicherung von Adenosin die S-Adenosyl-Homocystein-Hydrolase, die für die DNA-Methylierung zuständig ist. Weiterhin induziert die Akkumulation der Metaboliten direkt die Apoptose.

Die Krankheit zeigt sich bereits in den ersten Lebensmonaten. Die betroffenen Kinder leiden unter ständigen Infektionen, insbesondere Mittelohrentzündung (Otitis media), Bronchitis, Lungenentzündung (Pneumonie), Pilzerkrankungen (Candidose), Durchfall (Diarrhö) und Verdauungsstörungen. Oftmals treten Wachstums- und Entwicklungsverzögerungen auf.

Auffallend sind ein unterentwickelter Thymus und eine Lymphopenie (unter 1.500 /mm³) sowie ein Fehlen von Lymphknoten oder Tonsillen. Die Anzahl der Granulozyten ist meist normal. Mit Hilfe der Immunphänotypisierung werden Antigene auf Leukozyten mittels fluoreszenzmarkierter Antikörper nachgewiesen. Somit kann ein Fehlen oder ein Mangel dieser Antigene (und somit der Leukozyten) bestätigt werden.

Bei der Elektrophorese zeigt sich ein Fehlen der Gammaglobuline.

Sollte der Patient bereits geimpft worden sein, kann auch ein mögliches Impfversagen auf ein SCID hinweisen. Die Kontrolle, ob spezifische Antikörper gebildet wurden, erfolgt in der Regel vor weiteren genetischen Untersuchungen.

Die genaue Bestimmung der SCID-Form erfolgt ausschließlich über molekulargenetische Untersuchungen mit Nachweis der jeweiligen Mutationen.

Seit August 2019 ist das SCID-Screening Bestandteil des Neugeborenenscreenings. Hinweisend für die Erkrankung ist dabei ein Fehlen oder eine Verminderung von TRECs (T-cell receptor excision circles) beim Bluttest. Liegt der Wert unter dem definierten Cut-off, erfolgt die weitere Diagnose durch spezialisierte immunologische Einrichtungen (CID-Zentren).^[1]

Bei den meisten SCID-Formen ist eine Pränataldiagnostik möglich.

Als Differentialdiagnosen für SCID kommen u.a. in Frage:

• andere kombinierte B-Zell- und T-Zell-Störungen
• DiGeorge-Syndrom
• kongenitale TORCH-Infektion
• Agammaglobulinämie und andere Formen der Hypogammaglobulinämie

Eine symptomatische Therapie des SCID besteht in der prophylaktischen Minimierung des Infektionsrisikos. Die Betroffenen müssen unter sterilen Bedingungen leben (z.B. in sterilen Plastikzelten). Daher ist SCID als auch "bubble boy disease" bekannt, da der erste publik gewordene Patient (David Vetter, 1971–1984) 12 Jahre lang in einem Raumanzug unter einer Art Astronautenhelm lebte, der ihn vor Infektionen schützen sollte.

Da eigentlich harmlose Infekte bei SCID-Patienten schwere Verläufe nehmen können, werden sie bei Infektionen mit Antibiotika, Antimykotika oder Virostatika behandelt.

Die einzige kurative Therapie besteht in einer allogenen Transplantation von Blutstammzellen, bei der den Kindern Stammzellen anderer Personen übertragen werden. Das kann in Form von Blutstammzellen, Knochenmark oder Nabelschnurblut geschehen.

Ohne Therapie beträgt die Lebenserwartung der betroffenen Kinder weniger als ein Jahr. Eine Blutstammzelltransplantation kann bei den meisten SCID-Formen zu einer dauerhaften Heilung führen. Jedoch können Folgeerkrankungen durch die intensive Behandlung (u.a. Chemotherapie) auftreten.

Bei der Gentherapie der SCID werden mittels viraler Überträger (Vektoren) gesunde Versionen der defekten Gene in die Zellen des Immunsystems geschleust. Bei den ersten Therapieversuchen entwickelten auffällig viele der behandelten Patienten T-Zell-Leukämien. Dies lässt darauf schließen, dass die T-Zellen durch die Klonierung einen Wachstumsvorteil gegenüber anderen Zellen erlangen können, was schließlich zur Krebsentstehung führt.

Die Methode wurde daraufhin weiterentwickelt. Mit verbesserten viralen Vektoren (Lentivirus, AAV) konnten mehrere Kinder erfolgreich therapiert werden.^[2]

Wird die Erkrankung nicht erkannt oder behandelt, sterben die Betroffenen häufig innerhalb der ersten beiden Lebensjahre. Entscheidend für die Prognose ist daher der Zeitpunkt der Diagnose und des Therapiebeginns.

• orpha.net - Immundefekt, kombinierter schwerer, abgerufen am 28.06.2022