Rabies

Das neurotrope Rabies-Virus gehört zur Gattung Lyssavirus (Familie Rhabdoviridae, Ordnung Mononegavirales). Das Virus hat die Form eines an einer Seite abgerundeten Zylinders ("Patrone") und ist ca. 180 nm lang und 75 nm breit. Es hat eine negativ polarisierte, einzelsträngige RNA (ssRNA), die für 5 Proteine kodiert:

• Nukleokapsidprotein
• Phosphoprotein
• Matrixprotein
• Glykoprotein
• Polymeraseprotein

Weitere Lyssaviren, die Fledermäuse in Afrika, Europa und Australien infizieren, führen ebenfalls zu Erkrankungen beim Menschen, die von einer Tollwut nicht zu unterscheiden sind. Dazu zählen:

• europäische Fledermaus-Lyssaviren 1 und 2
• australisches Fledermaus-Lyssavirus
• Irkut-Virus
• Duvenhage-Virus

Das Mokola-Virus konnte bei Spitzmäusen isoliert werden und führte in Afrika ebenfalls zu Erkrankungen, die der klassischen Tollwut gleichen. Das Reservoir ist nicht bekannt.

Tollwut ist eine Zoonose, die weltweit vorkommt. Das Reservoir stellen Fleischfresser (v.a. Hunde, Füchse) und Fledermäuse dar. Nach Schätzungen der WHO sterben jährlich ca. 59.000 Menschen an Tollwut, insbesondere in ländlichen Regionen in Asien und Afrika. Dabei wird von einer erheblichen Dunkelziffer ausgegangen.

In Deutschland konnte durch systematische Bekämpfungsmaßnahmen (v.a. orale Immunisierung von Füchsen) die Tollwut bei Wild- und Haustieren eliminiert werden. Der letzte Tollwutfall bei einem Wildtier (außer Fledermäusen) trat in Deutschland 2006 bei einem Fuchs auf. Ebenfalls frei von terrestrischer Tollwut gelten in Europa z.B. die Schweiz, Finnland, Italien, Frankreich und Belgien. In Ländern wie Polen, Ungarn und im Baltikum wurden in den letzten Jahren nur sporadische Einzelfälle gemeldet.

Für in Deutschland lebende Menschen bestehen erhöhte Infektionsrisiken fast nur bei Reisen in Ländern mit endemischem Vorkommen der Tollwut.

Das Reservoir des Rabies-Virus stellen Säugetiere dar, insbesondere Hunde und in Deutschland Füchse. Daneben wurden Infektionen auch bei Dachsen, Mardern, Rehen, Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden und Katzen festgestellt. In Einzelfällen wurde das Virus auch in Nagetieren nachgewiesen, wobei bisher keine Übertragung auf den Menschen dokumentiert wurde.

Weiterhin ist Tollwut die bedeutendste mit Fledermäusen assoziierte virale Zoonose. Das Vorkommen von Fledermaustollwut kann nirgendwo in Deutschland ausgeschlossen werden.

Nach der Infektion beim Tier kommt es nach einer gewissen Inkubationszeit zu einer Virusvermehrung im Zentralnervensystem (ZNS). Anschließend streut der Erreger und kann mit dem Speichel ausgeschieden werden. Daher erfolgt die Übertragung auf den Menschen i.d.R. durch einen Biss. Eine Übertragung über Hautverletzungen oder direkten Kontakt von infektiösem Speichel mit der Schleimhaut ist möglich. Das Tier ist meist 3-10 Tage vor Auftreten von Symptomen sowie während der gesamten Erkrankungsdauer infektiös.

Das Übertragungsrisiko des attenuierten Virus in Impfködern ist sehr gering, kann aber nicht vollkommen ausgeschlossen werden. In seltenen Fällen kann eine Übertragung durch Inspiration von Aerosolen in Laboren oder in Fledermaushöhlen entstehen. Raritäten sind die Übertragungen durch Hornhaut- und Organtransplantationen sowie durch Gefäßstents bei Lebertransplantaten von Spendern mit unerkannter Tollwut. Eine Mensch-zu-Mensch-Übertragung ist sehr selten.

Die Inkubationszeit, also die Zeit zwischen Virusexposition und Erstauftreten der Symptome, beträgt meist 20-90 Tage, kann aber selten wenige Tage oder mehr als ein Jahr betragen. In dieser Zeit befindet sich das Rabies-Virus an oder in der Nähe der Inokulationsstelle.

Das Rabies-Virus bindet in den Muskeln an nikotinergen Acetylcholinrezeptoren der postsynaptischen Membran bzw. der neuromuskulären Endplatte. Der genaue Viruseintritt in die Haut und das Subkutangewebe ist noch (2020) unbekannt. Anschließend gelangt das Virus zentripetal entlang der peripheren Nerven über einen schnellen retrograden axonalen Transport (bis 250 mm/Tag) zum Rückenmark und Hirnstamm. Sobald das Virus das ZNS erreicht hat, disseminiert es via schnellem axonalem Transport in andere ZNS-Regionen. Es befällt v.a. Neurone und nur selten Astrozyten.

Nach Manifestation der ZNS-Infektion breitet sich das Rabies-Virus entlang der sensiblen und autonomen Nerven in Speicheldrüsen, Herz, Nebennieren und Haut aus. Mit dem Speichel wird das Virus wieder ausgeschieden.

Pathologische Untersuchungen bei an Tollwut Verstorbenen zeigen entzündliche ZNS-Veränderungen mit Infiltration der weichen Hirnhäute, der umgebenden Gefäße und des Parenchyms. Anhäufungen von Mikroglia werden Babes-Knötchen genannt. Degenerative Veränderungen mit neuronaler Apoptose stehen nicht im Vordergrund. Daher ist vermutlich die neuronale Dysfunktion für das Krankheitsbild verantwortlich. Charakteristischerweise, jedoch nicht obligat, finden sich eosinophile zytoplasmatische Einschlüsse in Neuronen, die virale Proteine und RNA enthalten. Diese Negri-Körperchen kommen v.a. in Purkinje-Zellen des Kleinhirns und den Pyramidenzellen des Hippocampus, seltener im Kortex und Hirnstamm vor. Die Verhaltensänderungen von infizierten Personen und Tieren steht vermutlich im Zusammenhang mit der Infektion serotoninerger Neurone im Hirnstamm.

Die Tollwut verläuft in drei charakteristischen Stadien:

• Prodromalstadium (2-10 Tage)
• akutes neurologisches Stadium (2-10 Tage): Enzephalitis oder Paralyse
• Koma bzw. Tod (0-14 Tage): Nur selten überlebt ein Patient.

Das Prodromalstadium geht mit unspezifischen Allgemeinbeschwerden einher:

• Fieber
• Kopfschmerzen
• Myalgie
• Übelkeit, Erbrechen
• Ängstlichkeit, Agitation

In 50-80 % d.F. treten Parästhesien, Faszikulationen, Schmerzen und/oder Juckreiz im Bereich der Eintrittspforte des Erregers auf. Die Wunde ist zu diesem Zeitpunkt meist verheilt.

Die akute neurologische Phase zeigt sich bei 80 % der Tollwutpatienten in Form einer atypischen viralen Enzephalitis mit erhaltenem Bewusstsein. Häufige Symptome sind:

• Fieber
• Verwirrtheit
• Halluzinationen
• Aggressivität, bizarres Verhalten
• Krampfanfälle
• autonome Dysfunktion mit vermehrtem Speichelfluss, Gänsehaut, Herzrhythmusstörungen, Priapismus

Auf Episoden von Übererregbarkeit folgen Perioden völliger Klarheit, die mit fortschreitender Erkrankung immer kürzer werden. Charakteristisch sind schmerzhafte, unwillkürliche Kontraktion des Zwerchfells, der Atemhilfsmuskulatur, der Larynx- und der Pharynxmuskulatur beim Versuch, Flüssigkeiten zu schlucken (Hydrophobie) und beim Luftholen (Aerophobie). Diese Symptome sind auf eine Dysfunktion von Hirnstammneurone zurückzuführen, die Inspirationsneurone in der Nähe des Nucleus ambiguus hemmen und somit zu überschießenden Abwehrreflexen führen. Der vermehrte Speichelfluss und eine Störung des Schluckaktes führt zur Schaumbildung vor dem Mund.

Bei intensivmedizinisch behandelten Personen kommt es zu Spätkomplikationen, z.B. Kreislauf- und Atemversagen, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), Diabetes insipidus, nicht kardiales Lungenödem, gastrointestinale Blutungen, Herzrhythmusstörungen bis hin zum Multiorganversagen. Das Koma folgt innerhalb von Tagen, der Tod ist die Regel.

Ungefähr 20 % der Patienten zeigen eine paralytische Tollwut. Dabei kommt es frühzeitig zu Muskelschwäche, die oft in der Extremität der Bissstelle beginnt und dann zu Tetraplegie und Fazialisparese fortschreitet. Meist sind auch die Sphinkteren betroffen; das Sensibilitätsempfinden jedoch nur leicht. Die Patienten mit paralytischer Tollwut leben meist einige Tage länger als es für die enzephalitische Verlaufsform üblich ist, versterben jedoch auch fast immer durch ein Multiorganversagen.

Entscheidend für die Diagnose der Rabies ist eine ausführliche Anamnese incl. Reiseanamnese. Die Diagnose wird durch einen direkten oder indirekten Erregernachweis gesichert.

Die meisten apparativen Untersuchungsbefunde sind bei Tollwut normal bzw. unspezifisch verändert:

• Blutbild: meist unauffällig
• Liquor: geringe mononukleäre Pleozytose mit leicht erhöhter Proteinkonzentration. Eine starke Pleozytose (> 1.000/µl) ist unüblich.
• kraniale Computertomographie (CT): meist unauffällig
• kraniale Magnetresonanztomographie (MRT): ggf. Signalveränderungen in Hirnstamm oder anderen zerebralen Bereichen; sehr variabel und unspezifisch
• Elektroenzephalogramm (EEG): unspezifische Veränderungen

Neutralisierende Serumantikörper gegen das Rabiesvirus sind bei einem zuvor nicht geimpften Patienten diagnostisch beweisend und können mittels Neutralisationstest nachgewiesen werden. Serumantikörper treten jedoch erst spät im Krankheitsverlauf auf, weshalb die Diagnostik nur bei längerem Überleben möglich ist. In der Praxis wird der Antikörpernachweis daher in der Regel nur zur Beurteilung des Immunstatus eingesetzt.

Neutralisierende spezifische Antikörper im Liquor weisen unabhängig vom Impfstatus auf eine Tollwutenzephalitis hin.

Für die Untersuchung wird 1 ml Blutserum benötigt.

Eine Immunität nach Impfung ist bei Antikörpertitern ≥ 0,5 IE/ml anzunehmen.

Die RNA des Rabiesvirus kann mittels RT-PCR relativ sensitiv und spezifisch nachgewiesen werden. Dabei kann Speichel, Liquor, Haut- oder Gehirngewebe verwendet werden.

Mittels direkter Antikörper-Fluoreszenztestung (DFA) können Rabiesvirus-Antigene im Hirngewebe oder Hautbiopsien sehr sensitiv und spezifisch nachgewiesen werden. Ersteres ist meist nur post mortem verfügbar. In Hautbiopsien kann das Antigen in den Hautnerven am Grund der Haarfollikel nachgewiesen werden, sodass die Stanzbiopsie am behaarten Nacken vorgenommen wird.

Häufig müssen die Untersuchungen wiederholt werden, um die Diagnose zu sichern oder auszuschließen. Abklatschkulturen der Kornea werden nicht empfohlen.

• Guillain-Barré-Syndrom: ähnelt der paralytischen Form; selten als Komplikation nach Tollwutimpfung mit einem aus Nervengewebe gewonnenem Produkt (z.B. Suckling-Mouse-Brain-Vakzine)
• Herpes-simplex-Enzephalitis, arbovirale Enzephalitis
• Anti-NMDA-Enzephalitis: junge Patienten, v.a. Frauen, Verhaltensänderungen, autonome Dysfunktion, Hypoventilation, Krampfanfälle
• postinfektiöse Enzephalomyelitis nach Influenza, Masern, Mumps und anderen Infektionen aber auch als Spätfolge einer Tollwutimpfung mit Vakzinen aus neuronalem Gewebe
• psychiatrische Erkrankungen: incl. neurotische Angst vor Tollwut im Sinne einer somatischen Belastungsstörung

Bei der Tollwut existiert keine etablierte Therapie. Eine aggressive, intensivmedizinische Therapie hat zum Überleben von mehr als 15 Patienten mit Tollwut geführt, jedoch ist i.d.R. nur ein palliativer Ansatz möglich (z.B. maschinelle Beatmung, ggf. Sedativa). Behandlungsversuche z.B. mit antiviralen Medikamenten oder Ketamin sind fast immer erfolglos. Das Milwaukee-Schema (u.a. Ribavirin, Amantadin) hat evtl. in Einzelfällen zum Erfolg geführt, wobei ein kausaler Zusammenhang umstritten ist.

Selbst bei maximaler Therapie verläuft die Tollwut bis heute (2020) fast immer letal.

Bekämpfungsmaßnahmen beim Tier (Immunisierung von Haustieren und Füchsen) stellen eine effektive Maßnahme dar, um die Häufigkeit von Rabies zu senken. Weiterhin sollte auf Distanz zu tollwütigen Tieren und generell zu Fledermäusen geachtet werden.

Zur aktiven Immunisierung gegen Tollwut stehen in Deutschland zwei inaktivierte Impfstoffe zur Verfügung (Rabipur^®, Tollwut-Impfstoff (HDC) inaktiviert^®), die im Rahmen der Tollwutimpfung intramuskulär appliziert werden. Eine Indikation für eine Impfung besteht in Deutschland für Personen mit beruflichem oder sonstigem engen Kontakt zu Fledermäusen und für Personen, die in Laboren mit Tollwutviren arbeiten. Weiterhin kommt eine Impfung vor Reisen in Endemiegebiete in Frage, insbesondere bei vermuteter vermehrter Tierexposition oder bei längerem Aufenthalt in Gebieten mit schlechter Gesundheitsversorgung. Eine präexpositionelle Impfung von Tierärzten, Jägern und Forstpersonal, die nicht mit Fledermäusen arbeiten, ist in Deutschland zur Zeit (2020) nicht indiziert. Sie kommt nur in Frage, wenn es regional zu einem erneuten Auftreten von Wildtiertollwut kommt. Die vollständige Grundimmunisierung beinhaltet:

• je eine Impfdosis an den Tagen 0, 3, 7, 14, 28 (Essen-Schema) oder
• 2 Dosen am Tag 0 (je in den linken und rechten Musculus deltoideus), gefolgt von einer Dosis an Tag 7 und 21 (Zagreb-Schema)

Laut WHO ist von einem Langzeitschutz auszugehen, sodass Auffrischimpfungen nicht nötig sind. Ausgenommen sind beruflich Exponierte mit hohem Expositionsrisiko. Das RKI empfiehlt bei entsprechender Indikation zur Auffrischimpfung alle 6 Monate eine Titerkontrolle.

Die WHO empfiehlt eine präexpositionelle Impfung mit 2 Dosen an Tag 0 und 7. Dieses Schema kann in Deutschland off-label angeboten werden.

In Ländern außerhalb Europas und der USA sind weitere Impfstoffe erhältlich, die aus primären Zelllinien (Hamster-, Hundenierenzellen) oder aus kontinuierlichen Zelllinien (Vero-Zellen) gewonnen werden. In Entwicklungsländern werden billigere Impfstoffe aus Nervengewebe isoliert: Diese sind mit schweren neuroparalytischen Komplikationen assoziiert (postinfektiöse Enzephalomyelitis, Guillain-Barré-Syndrom).

Da keine effektive Therapie der Tollwut existiert, ist die Verhinderung der Erkrankung nach entsprechender Exposition entscheidend. Dabei sollte die Postexpositionsprophylaxe (PEP) ohne Verzögerung eingeleitet werden. Zur Sicherung der Diagnose sollte das Tier möglichst eingefangen und 8-10 Tage von einem Veterinär beobachtet werden. Da die Tiere in der Regel spätestens eine Woche nach Auftreten der Viren im Speichel symptomatisch auffällig werden, gilt ein nach 10 Tagen unauffälliges Tier als gesund. Stellt sich eine Person > 10 Tage nach Biss vor, während das Tier noch lebt, kann folglich auf eine PEP verzichtet werden. Bei einsetzender Symptomatik wird das Tier getötet und virologisch untersucht.

Die PEP umfasst eine rasche lokale Wundversorgung und eine aktive und ggf. passive Immunisierung. Alle Wunden müssen mit Seife und Wasser gewaschen sowie desinfiziert werden. Tiefe Wunden werden mittels Kathetern vorsichtig gespült. Nekrotisches Gewebe wird entfernt, eine antibiotische Therapie eingeleitet und ggf. eine Tetanusimpfung verabreicht.

Bei der PEP werden drei Grade der Exposition unterschieden:

• I°: Berühren/Füttern von tollwutverdächtigen/tollwütigen Tieren, Belecken der intakten Haut, Berühren von Impfstoffködern bei intakter Haut
• II°: Nicht blutende, oberflächliche Kratzer oder Hautabschürfungen, Lecken oder Knabbern an nicht intakter Haut, Kontakt mit Impfflüssigkeit eines beschädigten Impfstoffköders mit nicht intakter Haut
• III°: Bissverletzungen oder Kratzwunden, Kontakt von Schleimhäuten oder Wunden mit Speichel (z.B. durch Lecken), Verdacht auf Biss oder Kratzer durch Fledermaus, Kontakt der Schleimhäute mit einer Fledermaus, Kontamination von Schleimhäuten und frischen Hautverletzungen mit Impfflüssigkeit eines beschädigten Impfstoffköders

Indikationen zur Immunprophylaxe bestehen bei:

• II°: aktive Immunisierung mit 2 Dosen im Abstand von 3 Tagen bei grundimmunisierten Personen, sonst vollständige aktive Grundimmunisierung
• III°: aktive Immunisierung mit 2 Dosen im Abstand von 3 Tagen bei grundimmunisierten Personen, sonst initial zusätzlich passive Immunisierung mit Tollwut-Immunglobulin (Berirab^® oder Tollwutglobulin Mérieux^® P) in einer Dosis von 20 IE/kgKG.

Von der Gesamtmenge des Immunglobulins sollte so viel wie möglich tief in und um die Wunde herum instilliert werden. Die verbleibende Menge wird intramuskulär an einer möglichst weit vom Injektionsort entfernten Stelle appliziert. Betrifft der Kontakt die Schleimhäute, wird die gesamte Dosis i.m. injiziert. Das Immunglobulin sollte nicht später als 7 Tage nach der ersten aktiven Impfdosis gegeben werden. Das in Europa verfügbare Tollwutimmunglobulin wird aus dem Serum hyperimmunisierter humaner Spender gewonnen. Das Anaphylaxierisiko liegt zwischen 1/1.000 und 1/10.000. Diese Zubereitung ist besser verträglich als Präparationen aus Pferdeserum, die in einer Dosis von 40 IE/kgKG eingesetzt werden.

Bei unverzöglicher Anwendung liegt die Schutzwirkung bei Immungesunden bei nahezu 100 %. Die PEP ist jedoch unwirksam, wenn das Virus bereits in das ZNS gelangt ist und die Person Symptome ausgebildet hat.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Bereits der Verdacht auf Erkrankung eines Tieres und möglicher Infektion ist meldepflichtig. Dies gilt ebenso für den Erregernachweis, den Tod durch die Erkrankung sowie jeden direkten Kontakt mit erkrankten Tieren.

• Laborlexikon.de, abgerufen am 25.05.2021