Phosphodiesterase 3

Es existieren zwei Isoformen von PDE3, die durch das PDE3A–Gen auf Chromosom 12 an Genlokus 12p12.2 und das PDE3B-Gen auf Chromosom 11 an Genlokus 11p15.2 kodiert werden.

Die Isoformen unterscheiden sich in ihrem Expressionsmuster. Während beide in der glatten Muskulatur der Blutgefäße vorkommen, weist PDE3A vor allem im Herzen hohe Level auf. PDE3B findet sich zudem im Fettgewebe.

PDE3 besitzt 3 funktionelle Domänen: eine konservierte katalytische Domäne, eine regulatorische N-terminale Domäne und eine C-terminale Domäne. Die katalytische Domäne enthält drei helikale Subdomänen und weist bei den verschiedenen Vertretern der Phosphodiesterasen-Familie eine sehr ähnliche Struktur auf. Für PDE3 ist dabei eine 44 Aminosäuren lange Sequenz charakteristisch, die auch als Drug Target dient.

PDE3 benötigt divalente Kationen für seine katalytische Aktivität, zum Beispiel Zn²⁺ oder Mg²⁺. In Anwesenheit von cGMP bindet dieses als kompetitives Substrat und verdrängt cAMP.

Der Second Messenger cAMP spielt eine Rolle bei vielen Signalkaskaden. Durch den Abbau von cAMP zu AMP moduliert PDE3 u.a. die Muskelkontraktion.

Die Phosphodiesterase 3 kann durch die sogenannten PDE-3-Hemmer inhibiert werden. Zu dieser Wirkstoffgruppe zählen u.a.:

• Amrinon
• Enoximon
• Milrinon
• Pimobendan

Darüber hinaus gibt es zahlreiche weitere Arzneistoffe, die als Nebeneffekt eine PDE-3-Hemmung auslösen, u.a. Anagrelid, Theophyllin und Dipyridamol. Natürliche Hemmstoffe sind unter anderem Xanthinderivate wie Koffein.

• Aktories et al., Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie: Begründet von W. Forth, D. Henschler, W. Rummel, 12. Auflage, Urban & Fischer Verlag/Elsevier GmbH, 2017