Myoadenylat-Deaminasemangel

Die Myoadenylat-Deaminase (AMPD-M) katalysiert im Purinnukleotidzyklus der menschlichen Skelettmuskulatur, dessen Rolle im Energiestoffwechsel nicht vollständig geklärt ist, die hydrolytische Desaminierung von AMP unter Bildung von IMP.

Der Myoadenylat-Deaminasemangel ist mit einer Prävalenz von ca. 2% in der kaukasischen, amerikanischen und afro-amerikanischen Bevölkerung vermutlich der häufigste erbliche Stoffwechseldefekt der Skelettmuskulatur, dessen klinische Relevanz seit der Erstbeschreibung durch W.N. Fishbein 1978 umstritten ist.

Ein Zusammenhang zwischen dem MADD und anderen neuromuskulären Erkrankungen, beispielsweise einer Disposition zu Maligner Hyperthermie oder Rhabdomyolyse, kann mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit als ausgeschlossen gelten.

Die Symptomtrias bei primärem Myoadenylatdeaminase-Mangel, wie erstmals beschrieben von Fishbein 1978, umfaßt im typischen Fall belastungsinduzierte Muskelschwäche, Muskelschmerzen und Krämpfe, bevorzugt in den proximalen Extremitätenmuskeln. Erstmanifestation und Ausprägung der Symptomatik weisen eine erhebliche Varianz auf.

Der Nachweis eines MADD erfolgt:

• klinisch durch den Ischämischen Unterarmtest (ischaemic forearm exercise test, IFET)
• histochemisch mit hoher Spezifität und Sensitivität durch die Färbereaktion nach Fishbein (1977)
• durch die biochemische Bestimmung der residualen Enzymaktivität,
• durch Nachweis zugrundeliegender Mutationen mittels molekulargenetischer Methoden

Die heute übliche Klassifikation des MADD erfolgt nach zugrunde liegender Ursache in drei Entitäten.

Im Falle eines primären, isolierten MADD sind Mutationen im AMPD1-Gen auf Chromosom 1 nachweisbar, der Erbgang ist meist autosomal-rezessiv.

Ein sekundärer MADD ist Folge einer schweren Muskelschädigung durch koexistente Erkrankungen, beispielsweise Myopathien oder Myositiden. Trifft ein genetisch definierter MADD zufällig mit einer anderen neuromuskulären Erkrankung zusammen, spricht man von koinzidentem MADD.

Biochemische und klinische Aspekte erlauben hierbei ohne Kenntnis des AMPD1-Genotyps keine sichere Unterscheidung. Erst molekulargenetische Untersuchungen, die seit der Entdeckung der häufigsten Mutation C34-T/C143-T in Exon 2 des AMPD1-Gens in die Diagnostik eingeführt wurden, erlauben die Differenzierung. Weitere Mutationen, beispielsweise eine mehrfach in der Literatur beschriebene zusammengesetzte Heterozygotie C34-T/G468-T, sind wesentlich seltener. Es existieren weitere seltene Mutationen, für die überwiegend Einzelfallbeschreibungen vorliegen.

Ein MADD verursacht keinerlei myopathologischen Veränderungen der Muskelstruktur. Die heute gültige Auffassung ist, dass das Auftreten von Muskelalterationen bei molekulargenetisch erwiesenem MADD als zufällig zu bewerten ist, der MADD an sich weder licht- noch elektronenoptisch erkennbare Muskelveränderungen verursacht.

Eine kausale Therapie des MADD bei Auftreten von Symptomen ist bislang nicht bekannt. Heute ist D-Ribose in kristalliner Form Mittel der ersten Wahl; die therapeutische Dosis orientiert sich am individuellen Bedarf des Patienten, in der Regel ist die Gabe von 10 bis 100 g/d zur Symptomlinderung erforderlich. Die Einnahme erfolgt üblicherweise in Flüssigkeit gelöst und auf mehrere Einzeldosen über den Tag hinweg verteilt. Ein Ansprechen der klinischen Symptomatik auf D-Ribose bei MADD kann nicht als diagnostisches Kriterium gewertet werden, da eine symptomatische Wirksamkeit auch bei anderen Muskelerkrankungen auftritt.

Von entscheidender Bedeutung für den Krankheitsverlauf ist zweifelsohne eine individuell angepaßte Bewegungstherapie, ggf. ergänzt durch physiotherapeutische Maßnahmen.

Ergebnisse zahlreicher Untersuchungen seit Erstbeschreibungen des MADD legen den Schluss nahe, dass es sich um einen Stoffwechseldefekt weitgehend ohne pathologische Bedeutung handelt, da die überwiegende Mehrzahl der Individuen mit nachgewiesenem MADD unter keinerlei Symptomen leidet; bei Auftreten von Beschwerden sind diese von großer Variabilität, ein Zusammenhang mit einem MADD ist nicht gesichert.

Ergebnisse jüngerer Untersuchunge (a.e. Loh et al. 1999) lassen vermuten, dass homo- und heterozygote Träger des defekten AMPD1-Gens eine verbesserte Prognose bezüglich des Verlaufs einer dilatativen Kardiomyopathie haben.

Die Annahme einer spezifischen Muskelerkrankung, die allein auf einen Mangel an Myoadenylatdeaminase zurückzuführen ist und regelhaft und stets bei Unterbrechung des Purinnukleotidzyklus durch den MADD eintritt, wie von Fishbein et al. 1978 vorgeschlagen, lässt sich nach heutigem Stand (2006) nicht mehr halten.

Dennoch: Wenngleich die Anzahl der Patienten, die bei primärem isolierten MADD unter Beschwerden leiden, gering ist, sind zumindest einige Menschen so stark beeinträchtigt, dass zukünftige Untersuchungen zum MADD gerechtfertigt sind.

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