HI-Virus

Es sind zwei Typen von HI-Viren bekannt: HIV-1 und HIV-2. HIV-1 wird in die Gruppen M (Major), N (New), O (Outlier) und P eingeteilt. HIV-2 ist im Wesentlichen in Westafrika endemisch und weist eine geringere Pathogenität auf. HIV-1 tritt sowohl global als auch in Deutschland deutlich häufiger auf als HIV-2. Deshalb liegt der Schwerpunkt der pharmakologischen Forschung auf HIV-1. Die Gruppe M ist weltweit die häufigste HIV-1-Gruppe.

Das HI-Virus gehört neben SARS-CoV-2 zu den am besten untersuchten Viren überhaupt.

Über die Geschichte des HI-Virus berichten die meisten Quellen uneinheitlich. Die am weitesten akzeptierte Lehrmeinung geht von einer Übertragung des Virus von Primaten auf den Menschen in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts aus. Grund dafür ist die Ähnlichkeit zu Viren, die in diesen Tieren vorkommen, vor allem zum SI-Virus (Simian Immunodeficiency Virus). Dieses löst in Primaten Symptome aus, die denen von HIV-infizierten Menschen ähneln.

Allgemein wird angenommen, dass die ersten Fälle von HIV-Infektionen in Afrika auftraten. Von dort aus lässt sich die Erkrankung nach Haiti und später in die USA verfolgen, wo erste HIV-Fälle 1981 beschrieben wurden. Von ersten Infektionen in Europa wurde 1982 berichtet. Im Nachhinein untersuchte Blutproben, die 1959 im Kongo entnommen wurden, wiesen HIV-Fragmente nach.

Die erste Isolierung des HI-Virus gelang Luc Montagnier 1983 aus einem Patienten mit Symptomen einer Lymphadenopathie. Er nannte das Virus LAV (lymphadenopathy-associated virus). Dasselbe Virus wurde Monate später von Robert Gallo erneut isoliert. Aufgrund seiner Ähnlichkeit zu bereits bekannten lymphotropen Retroviren bezeichnete Gallo es als HTLV-3 („human T-lymphotropic virus“). Zwischen beiden Forschern entstand ein Streit um die Erstbeschreibung des Erregers, der durch eine gemeinsame Konferenz in Paris beigelegt wurde.

Erste HIV-Testmöglichkeiten kamen 1985 in Umlauf. Sie basierten auf dem Nachweis virusspezifischer Antikörper im Blut. Dadurch wurde die Testung von Blutprodukten auf HIV möglich.

Die Bindung des Virus an den CD4-Rezeptor von T-Zellen und Makrophagen wurde noch im selben Jahr nachgewiesen. 1986 wurde HIV-2 entdeckt und mit AZT das erste lebensverlängernde Medikament vorgestellt.

Seit 1996 ist die Kombinationstherapie mit mehreren Virostatika Standard in der Behandlung der HIV-Infektion.

Das Genom des HI-Virus enthält neun Gene. Das Virus ist bei Replikation und Transkription seiner Proteine weitgehend auf zelluläre Enzyme und Substrate angewiesen.

Das Virusgenom besteht aus zwei Kopien einer Plusstrang-RNA-Kette, die im Core mit Proteinen assoziiert vorliegt. Die RNA kann jedoch nicht direkt als mRNA fungieren.

Am 5'- und 3'-Ende der RNA befinden sich sogenannte LTR-Regionen (long terminal repeats). Sie wirken bei der Bildung viraler Genprodukte als starke Promotoren. Dazwischen befinden sich die Gene des HI-Virus, die für strukturelle, enzymatische und regulatorische Proteine kodieren.

Die RNA des HI-Virus weist neun Gene auf. Drei Gene, gag, pol und env, kodieren für strukturelle Proteine und Enzyme. Die übrigen sechs Gene, rev, nef, tat, vif, vpr und vpu, kodieren für regulatorische oder akzessorische Proteine.

• gag (group specific antigen): Das gag-Gen kodiert für die Proteine des Kapsids, darunter p7, p24 und p17.
• pol (polymerase): Die Information für die viralen Enzyme reverse Transkriptase, Protease und Integrase befindet sich im Bereich des pol-Gens.
• env (envelope): Das env-Gen enthält die Erbinformation für die Glykoproteine der Virushülle, gp41 und gp120.
• rev (regulator of virion): Rev stimuliert die Expression viraler Strukturproteine.
• tat (transactivation of transcription): Das tat-Gen stimuliert die LTR-vermittelte Produktion viraler RNA.
• vif (virion infectivity factor): Vif unterstützt die Bildung infektiöser HI-Viren.
• vpr (viral protein r): Vpr unterstützt die Bildung virus-spezifischer Proteine.
• vpu (viral protein u): Vpu ist für die Virusreifung und Freisetzung von HIV-1 bedeutsam.
• nef (negative factor): Nef vermindert unter anderem die Expression von CD4 und HLA-Klasse-I-Molekülen auf infizierten Zellen.

Das HI-Virus besitzt nur einen Teil der Proteinausstattung, die für den Ablauf des viralen Vermehrungszyklus benötigt wird. Es ist daher auf den Replikations- und Transkriptionsapparat der Wirtszelle angewiesen.

Nach Infektion einer Zelle wird das RNA-Genom des Virus in DNA umgeschrieben und in das Genom der Wirtszelle integriert.

Die reverse Transkriptase arbeitet fehleranfällig und besitzt keine Proofreading-Funktion. Dadurch entstehen bei der Virusreplikation häufig Mutationen. Auf diese Weise bilden sich mit der Zeit verschiedene Mutanten des HI-Virus. Einige davon sind vermehrungsfähig und können weitere Zellen infizieren. Unterschiede in der Aminosäuresequenz viraler Proteine ermöglichen es dem Virus unter anderem, der Immunabwehr zu entgehen.

Mutationen können zu Virusvarianten mit veränderter Virulenz oder verminderter Empfindlichkeit gegenüber antiretroviralen Arzneimitteln führen. Die Bezeichnung „Super-HIV“ für einzelne, 2005 beschriebene mehrfach resistente HIV-Varianten ist nicht etabliert.

Neben den regulatorischen Proteinen kodiert das Virusgenom vor allem für Strukturproteine und drei Enzyme, die nach der Freisetzung des Virus Bestandteil des Partikels sind.

Die strukturellen Proteine tragen Abkürzungen, p für Protein und gp für Glykoprotein. Die Nummern geben das ungefähre Molekulargewicht in Kilodalton (kDa) an.

• Strukturproteine, kodiert in den Genen gag und env:
  • p17: p17 ist ein unterhalb der Virushülle befindliches Matrixprotein.
  • p24: p24 bildet das Kapsid.
  • p7: p7 bindet an die RNA.
  • gp41: Das zusammen mit gp120 aus dem Vorläuferprotein gp160 gebildete Glykoprotein durchzieht die Virushülle transmembranär.
  • gp120: Glykoprotein 120 ist mit gp41 assoziiert und befindet sich auf der Außenseite der Virushülle.
• Enzyme, kodiert im pol-Gen:
  • p66 (reverse Transkriptase): Die reverse Transkriptase kann entgegen dem zentralen Dogma der Zellbiologie RNA in DNA umschreiben. Dabei wird der virale RNA-Strang in komplementäre DNA (cDNA) transkribiert. Anschließend entsteht Doppelstrang-DNA. Die RNase H baut den RNA-Strang ab.
  • p11 (Protease): Die Protease katalysiert die hydrolytische Spaltung viraler Polyproteine in funktionelle Einheiten. Von der Polypeptidkette, die vom pol-Gen kodiert wird, spaltet sie zunächst sich selbst ab. Anschließend trennt sie die reverse Transkriptase von der Integrase.
  • p32 (Integrase): Die Integrase kann den von der reversen Transkriptase synthetisierten DNA-Doppelstrang in das Genom der Wirtszelle einbauen.

Das HI-Virus hat einen Durchmesser von etwa 100 nm und erscheint auf elektronenmikroskopischen Bildern rundlich.

Im Zentrum des Virus befinden sich zwei Kopien des Virusgenoms in Form einzelsträngiger RNA-Moleküle. An die RNA sind mehrere Proteine angelagert, vor allem das Nukleokapsidprotein p7. Ebenfalls mit der Nukleinsäure assoziiert sind die reverse Transkriptase, die Protease und die Integrase.

Das Genom des HI-Virus ist von einem kegelförmigen Kapsid eingeschlossen. Dieses besteht aus etwa 200 hexameren und 12 pentameren Kapsomeren des Kapsidproteins p24.

Bei der Freisetzung aus der Wirtszelle erhält das Virus eine Virushülle aus Phospholipiden der Wirtszellmembran. An diese Membranlipide ist von innen eine Schicht viraler Matrixproteine gebunden, die hauptsächlich aus p17-Trimeren besteht. Zwischen Hülle und Kapsid befinden sich weitere Proteine, z. B. die Protease, Vpr, Vif und Nef.

In der Lipiddoppelschicht sind neben zellulären Membranproteinen, z. B. humanem HLA, zwei virale Glykoproteine verankert: das Transmembranprotein gp41 und das extrazelluläre Protein gp120. Beide sind für das Eindringen in Wirtszellen bedeutsam.

HIV ist außerhalb des Körpers nur begrenzt stabil und gegenüber geeigneten Desinfektionsmitteln empfindlich. Eine Übertragung durch Tröpfcheninfektion oder Schmierinfektion ist daher praktisch ausgeschlossen.

Eine HIV-Übertragung erfordert in der Regel den direkten Kontakt infektiöser Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut, Sperma, Vaginalsekret, Rektalsekret oder Muttermilch, mit Schleimhäuten, verletzter Haut oder der Blutbahn.

Typische Übertragungswege sind:

• ungeschützter Geschlechtsverkehr,
• die Verwendung kontaminierter Kanülen, beispielsweise bei einer Nadelstichverletzung,
• die intravenöse Gabe kontaminierter Blutprodukte,
• die perinatale Übertragung sowie
• das Stillen.

Nach heutigem Wissensstand (2026) gliedert sich der virale Zyklus in sieben Phasen, die das Virus vom Befall der Wirtszelle bis zu seiner erneuten Freisetzung durchläuft.

Nach dem Eindringen des Virus in die Blutbahn kann es über sein Oberflächenprotein gp120 an den CD4-Rezeptor verschiedener Blutzellen binden. Hauptzielzellen sind CD4⁺-T-Zellen und Makrophagen. Prinzipiell sind alle Zellen, die den CD4-Rezeptor exprimieren, potenzielle Zielzellen. Dazu gehören bestimmte Mikroglia-Zellen des ZNS und Zellen des Gastrointestinaltraktes.

Nach der Bindung des HI-Virus an seine Wirtszelle verändert sich die virale Hülle. Über Korezeptoren, vor allem die Zytokinrezeptoren CCR5 und CXCR4, kann das Virus fester binden. Anschließend fusioniert seine Membran mit der Lipiddoppelschicht der Wirtszelle. Das Kapsid wird in das Zytosol freigesetzt.

In einem als Uncoating bezeichneten Vorgang wird das Virusgenom aus dem Kapsid freigesetzt. Die dabei relevanten Mechanismen sind noch nicht vollständig geklärt.

Merke: Die meisten Primaten sind gegenüber HIV-1 weitgehend resistent. Unter anderem trägt die Expression des Proteins TRIM5α dazu bei. Gegen SIV, ein HIV-ähnliches Virus, das Affen befällt, besteht dieser Schutz nicht zwangsläufig.

Zusammen mit der Virus-RNA werden die im Viruskapsid enthaltenen Proteine freigesetzt. Die reverse Transkriptase beginnt unmittelbar mit der Synthese eines komplementären DNA-Stranges. Anschließend wird Doppelstrang-DNA gebildet. Als Primer verwendet sie eine zelluläre tRNA, die im Virion mitgeführt wird.

Merke: Das Erbgut des HI-Virus besteht aus Plusstrang-RNA. Es kann jedoch nicht direkt als Matrize für die Proteinbiosynthese dienen, sondern muss zunächst in DNA umgeschrieben und in das Genom der Wirtszelle integriert werden.

Die virale Doppelstrang-DNA wird durch das Enzym Integrase in das Genom der Wirtszelle eingebaut. Das HI-Virus liegt damit als sogenanntes Provirus vor. Seine Gene können nun durch die menschliche RNA-Polymerase II abgelesen werden. Die LTR-Regionen wirken dabei als starke Promotoren.

Merke: Von der Bindung des Virus an die Wirtszelle bis zur Integration des Genoms vergehen etwa zehn Stunden. Nach Einbau der viralen DNA können Jahre vergehen, bis die Produktion viraler Bestandteile effektiv beginnt. Die Mechanismen der viralen Latenz sind komplex und nicht vollständig geklärt. Der Transkriptionsfaktor NFκB kann an der Auslösung produktiver Zyklen beteiligt sein.

Während der Latenz kann das Immunsystem durch persistierende Virusreservoire beeinträchtigt werden. Bei ausgeprägtem Verlust immunkompetenter Zellen entwickelt sich unbehandelt AIDS.

Nach Beendigung der Latenzphase beginnt die Wirtszelle mit der Transkription viraler Gene. Die vom HIV-Genom kodierten Regulatorproteine und wirtseigene Transkriptionsfaktoren sind an der Regulation beteiligt.

Die gebildete mRNA wird in virale Proteine translatiert und posttranslational modifiziert. Zelleigene Glykosyltransferasen glykosylieren die Hüllproteine gp41 und gp120. Die virale Protease setzt beide Proteine aus dem Vorläuferprotein gp160 frei. Sie spaltet auch das Genprodukt von pol in die Enzyme Protease, Integrase und reverse Transkriptase.

An bestimmten Stellen der Zellmembran bilden sich Komplexe viraler Proteine. Diese verursachen die Ausknospung der Membran. Anschließend entstehen reife Viruspartikel, die alle für einen weiteren Infektionszyklus benötigten Proteine enthalten.

Die Viruspartikel werden überwiegend durch Knospung aus der Wirtszelle freigesetzt und können erneut an CD4⁺-Zellen binden.

Bei Personen mit einer Mutation des Zytokinrezeptors CCR5, insbesondere der CCR5-Δ32-Mutation, ist die Infektion mit CCR5-tropen HIV-Varianten erschwert. Heterozygote Merkmalsträger weisen häufig einen verzögerten Erkrankungsverlauf auf. Homozygote Personen können gegenüber CCR5-tropen HIV-Varianten weitgehend resistent sein. Ein Schutz gegenüber CXCR4-tropen Varianten besteht nicht.

HIV führt vor allem durch die Infektion und den Verlust von CD4⁺-T-Zellen zu einer fortschreitenden Immunsuppression. Nach der Primärinfektion kann die Immunantwort die Viruslast deutlich senken. Das Virus persistiert jedoch in infizierten T-Helferzellen und anderen Zelltypen als Reservoir.

Der fortschreitende Verlust von T-Helferzellen beruht auf mehreren Mechanismen. Dazu gehören die direkte Viruswirkung, die Immunantwort gegen infizierte Zellen, chronische Immunaktivierung und der Zelltod nicht produktiv infizierter CD4⁺-T-Zellen. Mit zunehmender Immunsuppression steigt das Risiko opportunistischer Infektionen und bestimmter Tumorerkrankungen.

Der labormedizinische Nachweis des HI-Virus kann mittels verschiedener Methoden erfolgen. In der Regel wird zunächst ein HIV-Suchtest durchgeführt. Dabei handelt es sich um einen ELISA-basierten kombinierten Antikörper-/Antigennachweis aus dem Blut. Ein reaktives Ergebnis muss durch einen Western-Blot-basierten Bestätigungstest oder ein anderes geeignetes Bestätigungsverfahren verifiziert werden.

Alternativ kann virale RNA mittels RT-PCR nachgewiesen werden. Dieses Verfahren hat eine hohe Spezifität und Sensitivität, wird jedoch nicht routinemäßig als Suchtest eingesetzt.

Es sind ebenfalls freiverkäufliche Schnelltests verfügbar, die von Laien zu Hause durchgeführt werden können.

Detaillierte Informationen zum Erregernachweis finden sich im Artikel HIV-Infektion.

Gemäß § 7 des Infektionsschutzgesetzes (IfSG) besteht in Deutschland eine anonymisierte Meldepflicht für das diagnostizierende Labor. In der Schweiz sind vom Labor Vornamenscode, Wohnort, Geburtsdatum und Geschlecht der infizierten Person zu melden. In Österreich ist der Labornachweis einer HIV-Infektion nicht meldepflichtig.

• AIDS-Informationsseite des Robert-Koch-Instituts
• AIDS.org
• Informationsseiten der United Nations über HIV
• Stremlau M et al., The cytoplasmic body component TRIM5 restricts HIV-1 infection in Old World monkeys, Nature 427, 848–853
• Ehrenamtliches HIV-Forum
• HIV-Buch, frei herunterladbar