Gilteritinib

Wie die Leitsubstanz der Tyrosinkinasehemmer, Imatinib, weist Gilteritinib ein Phenylaminopyrimidin als Grundgerüst auf. Abweichungen gibt es im Substitutionsmuster.

Die Summenformel von Gilteritinib lautet C₂₉H₄₄N₈O₃. Das Molekulargewicht beträgt 572,7 g/mol.

Gilteritinib hemmt den Signalweg des FLT-3-Rezeptors, der eine wichtige Rolle bei der Differenzierung hämatopoetischer Stammzellen spielt. Es folgt die Apoptose der leukämischen Zellen, die eine interne Tandemduplikation des FLT-Rezeptors aufweisen. Vor Therapiebeginn muss die Anwesenheit dieser Mutation nachgewiesen werden.

Außerdem wird die AXL-Rezeptoryrosinkinase gehemmt, die Signale von Wachstumsfaktoren empfängt. Eine Hemmung dieser Kinase kann ebenfalls zur Apoptose der betroffenen Zelle führen.

Der maximale Plasmaspiegel wird nach 4 bis 6 Stunden erreicht.

Gilteritinib verteilt sich zum Großteil im Gewebe. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 90%. Die Metabolisierung erfolgt über CYP3A4. Es ist ein Substrat von P-gp sowie ein potentieller Inhibitor von BCRP, P-gp und OCT1. Die Halbwertszeit beträgt ca. 113 Stunden.

• rezidivierende oder refraktäre akute myeloische Leukämie mit einer FLT-3-Mutation

Bei Patienten mit rezidivierter, refraktärer Erkrankung und FLT-3-Mutation wird Gilteritinib entsprechend der aktuellen Leitlinien (2021) als Rezidivtherapie der ersten Wahl empfohlen – auch im Rahmen einer geplanten allogenen Stammzelltransplantation und wenn die Patienten für eine intensive Salvage-Chemotherapie geeignet sind.^[1]

Die empfohlene Dosis von Gilteritinib ist 120 mg per os einmal täglich. Die Arzneiform ist eine Filmtablette.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

• Anstieg der Kreatinphosphokinase, der Leberenzyme (ALT, AST) und der alkalischen Phosphatase
• gastrointestinale Probleme: Übelkeit, Diarrhö, Obstipation
• Müdigkeit
• Husten, Dyspnoe
• Schwindelgefühl, Hypotonie
• Schmerzen in den Extremitäten, Gelenken und Muskeln
• Differenzierungssyndrom: Bei dieser Nebenwirkung tritt eine rasche Proliferation und Differenzierung myeloischer Zellen auf, die unbehandelt tödlich enden kann. Symptome sind Fieber, Dyspnoe, Pleura- und Perikarderguss, Hypotonie, periphere Ödeme, Ausschlag und Nierenfunktionsstörung. Die Behandlung sieht eine Gabe von Glukokortikoiden vor. Die Häufigkeit betrug in den klinischen Studien ca. 3%.
• posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
• QT-Zeit-Verlängerung

Gilteritinib wird über CYP3A4 verstoffwechselt. Von einer gleichzeitigen Gabe von CYP3A4-Induktoren (z.B. Johanniskraut, Rifampicin) oder -Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Verapamil) ist abzusehen. Dasselbe gilt für P-gp-Induktoren und -Inhibitoren, da Gilteritinib ein Substrat für dieses darstellt.

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff
• Schwangerschaft

Frauen im gebährfähigen Alter sollten während der Therapie und für bis zu 6 Monate danach eine sichere Verhütungsmethode wählen.

Gilteritinib wird von Astellas entwickelt. Das Unternehmen reichte den Wirkstoff im April 2018 in den USA zur Zulassung ein. Ende November 2018 wurde Gilteritinib von der FDA zugelassen. Das Medikament wird als Zweitlinientherapie der FLT3-positiven akuten myeloischen Leukämie (AML) eingesetzt.

In Deutschland wurde die Zulassung am 24. Oktober 2019 erteilt.

• Fachinformation: Xospata^® 40 mg Filmtabletten, gelbe-liste.de, aufgerufen am 11.02.2020
• Gilteritinib. Neue Arzneistoffe 2019, Supplement der Pharmazeutischen Zeitung, 09.01.2020