Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor

Der FGFR besteht aus einer extrazellulären Liganden-Domäne, einer singulären transmembranen Helix-Domäne und einer intrazellulären Domäne mit Tyrosinkinaseaktivität. Es sind mehr als 48 verschiedene Isoformen des FGFR bekannt, die durch alternatives mRNA-Splicing aus vier Genen (FGFR1-4) hervorgehen. Diese Isoformen unterscheiden sich in der Ligandenbindung und ihrer Kinasedomäne. Gleich ist allen Isoformen die extrazelluläre Domäne, die aus drei Immunglobulin-ähnlichen (IG-like) Domänen aufgebaut ist. Somit gehört der Rezeptor zur Immunglobulin-Superfamilie.

In Säugetieren konnten bisher sechs FGFR identifiziert werden. Vier der Rezeptoren besitzen eine hohe Sequenzhomologie von 55 bis 72%:

• FGFR1
• FGFR2
• FGFR3
• FGFR4

Dem FGFR5, auch als FGFRL1 bezeichnet, fehlt die intrazellulläre Kinase-Domäne. Der FGFR6 oder FGFR3P1 ist ein FGFR3-Pseudogen, dem bisher keine Funktion zugeschrieben werden konnte.

Nach Bindung des Liganden wird der Rezeptor mittels Autophosphorylierung aktiviert und setzt eine intrazelluläre Signalkaskade in Gang. An die FGFR-Rezeptoren binden Fibroblasten-Wachstumsfaktoren, zu denen insgesamt 22 Mitglieder gehören. Durch deren Interaktion werden nach der Bindung verschiedene zelluläre Prozesse initiiert.

Zu den angesteuerten Signalwegen der FGFR gehören der Ras/Raf/MAPK-Signalweg sowie der PI3K-Akt-Signalweg. Auch die Signalwege PLCγ und STAT werden durch einen aktivierten FGFR in Gang gesetzt. Durch die Signalweiterleitung partizipieren FGFRs an vielfältigen zellulären Prozessen, wie der Proliferation, der Zelldifferenzierung, der Migration, der Angiogenese und der Apoptose.

Bei vielen Tumoren, wie zum Beispiel bei Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs (HNSCC), bei Schilddrüsenkarzinomen, beim Cholangiokarzinom oder beim Urothelkarzinom, liegt eine Dysregulation FGFR-gesteuerter Signalwege vor. Zu den relevanten Veränderungen der FGFR-Signalwege bei malignen Erkrankungen gehören Genamplifikationen, Mutationen oder Translokationen.

Aufgrund der Aktivierung der für die Tumorentstehung und Progression relevanten Signalwege ist FGFR ein potentielles Ziel für eine zielgerichtete Tumortherapie. Dazu werden kleinmolekulare Verbindungen (small molecules), wie z.B. Erdafitinib, Pemigatinib oder Rogaratinib, verwendet, die spezifisch die Kinasefunktion des Rezeptors blockieren. Die FGFR-Inhibitoren bilden eine Untergruppe der Tyrosinkinaseinhibitoren.

• The Fibroblast Growth Factor signaling pathway
• FGFR-gerichtete Therapie von Kopf-Hals-Karzinomen
• Fibroblast Growth Factor Receptors (FGFRs): Structures and Small Molecule Inhibitors