PI3K/Akt-Signalweg

Zu Beginn wird die PI3K (Phosphoinositid-3-Kinase) aktiviert. Dafür gibt es verschiedene Möglichkeiten:

Wachstumsfaktoren können an Rezeptor-Tyrosinkinasen binden und so eine Dimerisierung mit anschließender Autophosphorylierung der Rezeptoren bewirken. An diese phosphorylierten Stellen des Rezeptors können dann weitere Moleküle binden und ebenfalls phosphoryliert werden. Auf diese Weise wird PI3K phosphoryliert und damit aktiviert. Ebenso kann die PI3K aber auch von dem kleinen G-Protein "Ras" aktiviert werden.

Die aktive PI3K kann dann bestimmte Stellen von Membranlipiden phosphorylieren. So wird aus PIP2 (Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphat) das Membranlipid PIP3 (Phosphatidylinositol-3,4,5-Trisphosphat).

PIP3 kann die Serin/Threonin-Kinase "Akt" binden und aktivieren. Akt entspricht der Proteinkinase B (PKB) und ist ein Protoonkogen. Akt kann viele Substrate aktivieren oder inhibieren und somit viele Abläufe in der Zelle beeinflussen. Zu den wichtigsten gehören:

• Hemmung der Apoptose: Akt kann die pro-apoptotischen Proteine der Bcl-2-Familie inhibieren, indem es Bax bindet bzw. Bad phosphoryliert. Somit wird verhindert, dass sich Bax- und Bad-Poren in der Mitochondrienmembran bilden oder die pro-apoptotischen Proteine inhibieren. Auch p21 wird durch Akt gehemmt. Somit kann es nicht mehr die von p53 nach DNA-Schädigung induzierte Apoptose einleiten.
• Aktivierung der Proteintranslation: Über die Aktivierung der Proteine "Rheb" und "mTOR" werden Translationsfaktoren aktiviert. Diese binden an das Ribosom und aktivieren die Translation.
• Proliferation: Akt phosphoryliert auch das Protein FOXO. Dies resultiert in einem vermehrten Abbau von FOXO, welches normalerweise die Zellteilung hemmt. Somit entfällt die Hemmung der Proliferation, sie wird durch Akt also indirekt stimuliert.

Außerdem wird die Kinase GSK3B gehemmt. Sie ist Teil eines Proteinkomplexes, der bewirkt, dass beta-Catenin abgebaut wird. Ist dieser Komplex gestört, akkumuliert beta-Catenin in der Zelle und induziert die Transkription von Genen, die die Proliferation fördern.

Gegenspieler der PI3K ist die Phosphatase "PTEN". Sie dephosphoryliert PIP3 zu PIP2 und verhindert folglich die Aktivierung von Akt.

In vielen Tumoren ist dieser Signalweg konstitutiv aktiv und führt zu vermehrter Proliferation sowie verminderter Apoptose der betroffenen Zellen. Häufig resultiert diese konstitutive Aktivierung des Signalweges aus einer "Loss-of-Function-Mutation" von PTEN, so dass die Aktivierung von Akt nicht mehr unterdrückt wird.

Akt kann aber auch direkt mutiert und somit konstitutiv aktiv sein. Dies ist zum Beispiel beim kolorektalen Karzinom, Ovarial- und Brustkrebs zu beobachten.