JAK-STAT-Signalweg

Die JAKs, die Abkürzung steht für Januskinase, gehören zu den Proteintyrosinkinasen. Es sind vier Januskinasen bekannt:

• JAK1
• JAK2
• JAK3
• TYK2

Alle 4 Kinasen weisen unterschiedliche Spezifitäten hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Zelle auf.

STAT steht für "signal transducers and activators of transcription". Aus dem Namen lässt sich bereits die Funktion dieser Proteine herleiten. Es handelt sich um Transkriptionsfaktoren.

Es sind bisher sieben STAT-Faktoren bekannt (Stand 2022):

• STAT1
• STAT2
• STAT3
• STAT4
• STAT5A
• STAT5B
• STAT6

So wie die Januskinasen haben auch die einzelnen STAT-Faktoren unterschiedliche Auswirkungen in ihrem Zielgebiet.

Erreicht ein Zytokin seine Zielzelle, bindet es mit seinen Rezeptoren auf der Zelloberfläche an die JAKs. Je zwei JAKs lagern sich infolge der Bindung des Zytokins zu einem Dimer zusammen und es beginnt eine gegenseitige Phosphorylierung. Diese Phosphorylierung erzeugt Bindungsstellen für die STAT, welche sich in der Nähe der JAK aufhalten.

Nun wird der STAT durch die JAKs ebenfalls phosphoryliert und es kommt zu einer Konformationsänderung innerhalb des STAT. Daraufhin bindet ein zweiter STAT an die JAKs und es bildet sich ein Dimer aus den beiden STATs welche dann abdissoziieren und ihren Weg zum Zellkern antreten.

Im Zellkern angelangt, beeinflussen die STATs die Transkription von Genen, die wichtig für die adaptive Immunantwort sind.

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Neben verschiedenen Zytokinen nutzen auch Hormone und Wachstumsfaktoren den JAK-STAT-Weg für ihre Signaltransduktion. Zu den Liganden gehören u.a.:

• Interleukine 2 bis 7
• Interferone
• Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF)
• Somatotropin (GH)
• Epidermaler Wachstumsfaktor (EGF)
• Thrombozytenwachstumsfaktor (PDGF)

Die Auswirkungen des aktivierten JAK-STAT-Signalweges sind vielseitig. Grundsätzlich wird ihm eine wichtige Beteiligung an der Proliferation, Differenzierung und Apoptose von Zellen sowie an der Hämatopoese und Regulation von Reaktionen des angeborenen und adaptiven Immunsystems zugeschrieben.

Der Signalweg ist bedeutsam in der Pathogenese verschiedener Erkrankungen mit Beteiligung des Immunsystems. Beispielsweise hat eine medikamentöse Beeinflussung der Signalkaskade Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf der rheumatoiden Arthritis, des Morbus Parkinson und der Multiplen Sklerose sowie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, malignen hämatologischen Erkrankungen (z.B. myeloproliferative Erkrankungen) und soliden Tumoren. Dadurch ergeben sich viele therapeutische Optionen, insbesondere durch JAK-Inhibitoren, die zum Teil noch Gegenstand der (klinischen) Forschung sind (2021).

• Xin et al: The role of JAK/STAT signaling pathway and its inhibitors in diseases International Immunopharmacology, 2020