Endotheliale Dysfunktion

Der endothelialen Dysfunktion liegt ein Mangel an gelöstem Stickstoffmonoxid (NO) zu Grunde. Dieser ist auf verschiedene biochemische Pathomechanismen zurückzuführen, die durch die Risikofaktoren der Arteriosklerose (Diabetes mellitus, Hypertonie, Homocysteinämie, Adipositas, Nikotinabusus) bedingt oder gefördert werden.

Ein NO-Mangel kann unterschiedliche Ursachen haben:

Ursächlich für eine Fehlfunktion der NO-Synthase ist eine Hemmung des Enzyms durch asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA). ADMA ist ein Endprodukt der posttranslationalen Modifikation. Es entsteht durch Methylierung von L-Arginin-Resten. Erhöhte ADMA-Spiegel konnten im Zusammenhang mit den arteriosklerotischen Risikofaktoren Diabetes mellitus und Homocysteinämie nachgewiesen werden. Zudem besteht eine Korrelation zwischen einer ADMA-Erhöhung und der LDL-Konzentration, so dass davon auszugehen ist, dass erhöhte ADMA- Spiegel in ursächlichem Zusammenhang zur Pathogenese der Arteriosklerose stehen.

siehe auch: Response-to-injury-Theorie

L-Arginin ist das Ausgangsprodukt der NO-Synthese. Erhöhte ADMA-Spiegel hemmen nicht nur die NO-Synthase, sondern führen zusätzlich zu einem relativen Argininmangel.

Ein weiterer Pathomechanismus der endothelialen Dysfunktion ist auf oxidativen Stress in Form von Sauerstoffsuperoxid (O^2-) zurückzuführen. O^2- entsteht Angiotensin-II-vermittelt (AT1-Rezeptor) über eine Aktivitätssteigerung der NADPH-Oxidase. Es inaktiviert NO durch gemeinsame Reaktion zu Peroxinitrit (ONOO-).

Eine endotheliale Dysfunktion verursacht oder begünstigt den Entstehungsprozess der Arteriosklerose. Im Bereich einer arteriosklerotischen Gefäßstenose kann sie durch relativen Acetylcholinüberschuss mit vasokonstriktorischer Wirkung die Perfusion weiter verschlechtern. Ischämiebedingte Symptome können hierdurch ausgelöst oder forciert werden (z.B. Angina pectoris).

Es besteht prinzipiell die Option der nichtinvasiven und der invasiven Diagnostik:

Nichtinvasiv besteht die Möglichkeit der Überprüfung der NO-induzierten Vasodilatation mittels

• venöser Okklusionsplethysmographie
• Dopplersonographie
• Analyse der retinalen Mikrozirkulation (dynamische Gefäßanalyse)

Invasiv lassen sich die vasodilatatorischen Eigenschaften von Gefäßen mittels katheterinsuffliertem Acetylcholin unter angiographischer Darstellung beurteilen (Acetylcholinprovokationstest)

Eine Messung des ADMA-Spiegels ist labordiagnostisch mittels ADMA-ELISA® möglich. Desweiteren sollten die Risikoparameter der Arteriosklerose (Glucose, Blutfette, Homocystein) zur Einschätzung des Arterioskleroserisikos herangezogen werden.

Im Vordergrund der Therapie steht die Minimierung arteriosklerotischer Risikofaktoren:

• Einstellung eines Diabetes mellitus
• Medikamentöse Therapie einer Hypertonie
• Gewichtsnormalisierung
• Nikotinkarenz
• Therapie einer Hypercholesterinämie

Darüberhinaus gibt es medikamentöse Therapiestrategien, die kausal in die Entstehung der endothelialen Dysfunktion eingreifen sollen:

• ACE-Hemmer: ACE-Hemmer (z.B. Ramipril) dienen nicht nur der Einstellung einer Hypertonie, sondern vermindern darüber hinaus den AT1- vermittelten oxidativen Stress.
• AT1-Antagonisten: AT1-Antagonisten (z.B. Valsartan) hemmen spezifisch AT1 Rezeptoren.
• L-Arginin: Ein relativer ADMA induzierter L-Arginin-Mangel kann durch L-Arginin-Substitution therapiert und das Arterioskleroserisiko somit signifikant gesenkt werden.