Chronische myelomonozytäre Leukämie

Von der Französich-Amerikanisch-Britischen Arbeitsgruppe wurde die CMML im Jahr 1982 zuerst zu den Myelodysplastischen Syndromen gezählt. Da die Erkrankung jedoch auch Knochenmark- und Blutbildveränderungen aufweist, die einer Myeloproliferativen Neoplasie ähneln, wird sie in der WHO-Klassifikation von 2008 in die Kategorie der myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen eingeordnet.

Die geschätzte Anzahl an Neuerkrankungen pro Jahr liegt bei 1-3 von 100.000 Personen. Die Krankheit tritt meist im höheren Alter auf, wobei der Häufigkeitsgipfel zwischen dem 65. und 75. Lebensjahr liegt. Männer sind wesentlich häufiger als Frauen betroffen.

Die Pathogenese der CMML ist noch weitgehend ungeklärt. Angenommen wird eine Anhäufung von somatischen Mutationen in unreifen myeloisch differenzierten Stammzellen, die zur Entwicklung von neoplastischen Zellklonen führt. Diese breiten sich im Knochenmark aus und verdrängen die normale Blutbildung, sodass vermehrt unreife Vorläuferzellen (Myeloblasten, Monoblasten, Promonozyten) und Monozyten vorliegen. Von mindestens einer myeloischen Zellreihe liegen bei der CMML auch Dysplasien vor. Die neoplastischen Zellen erscheinen schließlich auch im peripheren Blut und können sich in Organen wie Milz, Leber, Haut und Lymphknoten ablagern.

Bisher konnten einige Veränderungen identifiziert werden, die zur Entwicklung der CMML beitragen. Hierzu gehören chromosomale Aberrationen, wie zum Beispiel eine Trisomie von Chromosom 8 und strukturelle Veränderungen von Chromosom 7. Diese Veränderungen kommen bei 20-50% der Patienten vor.

Auch genetische Mutationen, die beispielsweise die epigenetische Kontrolle der Transkription (z.B. TET2, ASXL1, EZH2), die Signaltransduktion (z.B. Jak2, KRAS, NRAS) oder das alternative Spleißen (z.B. SRSF2, SF3B1, ZRSF2) betreffen, konnten bei einem relevanten Anteil der Patienten nachgewiesen werden.

Aufgrund des veränderten Blutbildes können sich folgende Symptome ergeben:

• Schwäche und Müdigkeit aufgrund einer Anämie
• Infektionen aufgrund von weniger funktionstüchtigen Leukozyten
• Krankhafte Blutungsneigung aufgrund einer Thrombozytopenie

Häufig, aber nicht zwingend, kann eine Splenomegalie, Hepatomegalie und/oder Lymphadenopathie vorliegen. Auch das Auftreten von B-Symptomatik (Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust) ist möglich.

Die WHO unterteilt die CMML in folgende Untergruppen:

• CMML-1: Blasten im peripheren Blut < 5% und im Knochenmark < 10%
• CMML-2: Blasten im peripheren Blut 5-19% oder im Knochenmark 10-19%
• CMML-1 oder CMML-2 mit Eosinophilie: Kriterien für CMML-1 oder CMML-2 und > 1.500/µl eosinophile Granulozyten im peripheren Blut

Das entscheidende diagnostische Kriterium ist eine persistierende, anders nicht erklärbare Monozytose > 1.000/µl. Die Leukozytenzahl kann erniedrigt, normwertig oder erhöht sein.

Die Diagnosestellung basiert auf einer Analyse von Blut- und Knochenmarksproben. Außerdem sind molekularbiologische und zytogenetische Untersuchungen nötig.

Die WHO definiert vier Kriterien, die zur Diagnosestellung erfüllt sein müssen:

• Monozytose > 1.000/µl im peripherem Blut, die über mindestens drei Monate besteht
• Kein Philadelphia-Chromosom oder Bcr/Abl-Fusionsgen nachweisbar
• < 20% Myeloblasten, Monoblasten und Promonozyten im peripheren Blut oder Knochenmark
• Dysplastische Veränderungen in mindestens einer myeloischen Zellreihe

Wenn keine Dysplasien nachweisbar sind, ist die Diagnose eine CMML möglich, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

• Erworbene klonale zytogenetische Veränderungen in den Knochenmarkszellen
• über 3 Monate bestehende Monozytose
• Ausschluss aller anderen Differenzialdiagnosen einer Monozytose

Differenzialdiagnostisch kommen zum einem andere Leukämieformen in Betracht: CML bei Nachweis des Philadelphia-Chromosoms oder Bcr/Abl-Fusionsgens und AML bei einem Blastenanteil im Knochenmark von > 20%. Weiterhin sollte an andere myelodysplastischen Syndrome und an Infektionskrankheiten, die mit einer Veränderung hämatologischer Merkmale einhergehen, gedacht werden. Beispiele sind Tuberkulose, subakute bakterielle Endokarditis, sowie Parasitosen (z.B. Leishmaniose) und chronische Pilzinfektionen.

Die CMML ist gegenwärtig nicht heilbar. Eine allogene Stammzelltransplantation stellt den einzigen kurativen Ansatz dar. Diese ist jedoch mit vielen Risiken verbunden und für eine Vielzahl von Patienten aufgrund des fortgeschrittenen Alters oder der Komorbiditäten nicht geeignet.

Für einen Großteil der Patienten kommen nur unterstützende Maßnahmen zur Verbesserung der Symptomatik in Frage.

• Verabreichen von Erythrozytenkonzentraten und EPO zur Behandlung der Anämie
• Verabreichen von Thrombozytenkonzentraten zur Behandlung der Thrombozytopenie
• Verabreichen von G-CSF zur Stimulation der physiologischen Granulozytopoese
• Antibiotikagabe bei Infektionen
• Cytoreduktive Maßnahmen bei einer erhöhten Anzahl von Leukozyten (Hydroxyurea)
• Chemotherapeutika (u.a. Cytarabin, Topoisomerasehemmer wie Etoposid oder Topotecan)

Die einzige spezifische Therapieoption der CMML stellt die Verabreichung von demethylierenden Substanzen wie Azacitidin dar. In der EU ist diese Substanz für CMML2-Patienten zugelassen. Bei asymptomatischen Patienten wird eine "Watchful Waiting"-Strategie verfolgt.

Mit einer mittleren Überlebenszeit von 20-30 Monaten ist die CMML mit einer eher schlechten Prognose belegt.