Aprataxin
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LoslegenSynonyme: Forkhead-Associated Domain Histidine Triad-Like Protein, FHA-HIT, AXA1, AOA1, APTX
Englisch: aprataxin
Definition
Aprataxin ist ein Enzym in Eukaryoten. Es entfernt kovalent gebundene Adenylatgruppen vom 5'-Ende der DNA, welche die Reparatur eines Strangbruchs verhindern.
Hintergrund
Fehlerhafte Ligation kann zu einem adenylierten 5'-Ende innerhalb eines Einzel- oder Doppelstrangbruchs führen. Dieses entsteht, da innerhalb des Ligationsprozesses Adenosinmonophosphat (AMP) zeitweise kovalent an die DNA gebunden wird. Geschieht diese Adenylierung jedoch bevor das 3'-Ende verfügbar ist, bricht hier die Ligation ab und das unligierbare AMP-Zwischenprodukt verbleibt in der DNA.
Genetik
Aprataxin wird beim Menschen durch das Gen APTX codiert. Dieses befindet sich auf Chromosom 9 an Genlokus q21.1. Es besteht aus 20 Exons.
Biochemie
APTX gehört zur Histidin-Triad-Superfamilie (HIT), eine heterogene Gruppe von Hydrolasen und Transferasen, die in einem ähnlichen Mechanismus Nukleotid-Addukte oder Nukleosidmonophosphate von Proteinen oder der DNA entfernen.[1]
Aprataxin besteht aus 342 Aminosäuren, die drei Domänen bilden. Am N-Terminus befindet sich eine „Forkhead associated“-Domäne (FHA-Domäne) und am C-Terminus eine Zinkfinger-Domäne. Dazwischen befindet sich die Histidin-Triade-Domäne. FHA vermittelt die Bindung an die Gerüstproteine XRCC1, XRCC4 und eine Ligase. Die Histindin-Triade bildet das aktive Zentrum von Aprataxin.[2]
Funktion
Aprataxin bindet an die Gerüstproteine XRCC1 und XRCC4, die ebenfalls an Ligasen binden können. Es wird ein AMP-Aprataxin Zwischenprodukt gebildet, in dem Aprataxin die Phosphodiesterbindung zwischen beiden angreift. Durch Hydrolyse wird AMP schließlich von Aprataxin abgespalten und ein legierbares 5'-Ende entsteht.[1]
Klinische Bedeutung
Eine Mutation im Aprataxin-Gen ist verantwortlich für die neurodegenerative Erkrankung Ataxie mit okulomotorischer Apraxie Typ 1 (AOA1). Die Krankheit ähnelt dem Louis-Bar-Syndrom und ist durch eine Kleinhirnatrophie und eine sensomotorische Neuropathie gekennzeichnet. Die spezifische Anfälligkeit von neuronalen Zellen für fehlerhafte Ligationsprozesse kann möglicherweise auf erhöhten oxidativen Stress zurückgeführt werden. Diese Beschädigungen akkumulieren und lösen die Erkrankung aus.[3]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 Rass, U., Ahel, I. & West, S. C. Molecular mechanism of DNA deadenylation by the neurological disease protein aprataxin. J Biol Chem 283, 33994-34001, doi:10.1074/jbc.M807124200 (2008).
- ↑ Hirano, M. et al. DNA single-strand break repair is impaired in aprataxin-related ataxia. Ann Neurol 61, 162-174, doi:10.1002/ana.21078 (2007).
- ↑ Rass, U., Ahel, I. & West, S. C. Actions of aprataxin in multiple DNA repair pathways. J Biol Chem 282, 9469-9474, doi:10.1074/jbc.M611489200 (2007).