Alpha-Ketoglutarat-Dehydrogenase

Der Citratzyklus ist ein zyklischer Stoffwechselweg im Mitochondrium. Seine wichtigste Aufgabe besteht darin, Acetylreste zu oxidieren, um Elektronen für die Atmungskette zu gewinnen. Dadurch trägt er indirekt zur mitochondrialen ATP-Synthese und somit zur Energiegewinnung bei.

An entscheidenden Stellen des Citratzyklus werden von bestimmten Zwischensubstraten Elektronen abgezweigt und auf NAD⁺ übertragen. Die ausführenden Enzyme sind NAD⁺-abhängige Dehydrogenasen, welche die Übertragung eines Hydrid-Ions (H^- = ein Proton und zwei Elektronen) von ihrem Substrat auf den Nicotinamidring des NAD⁺ katalysieren.

Die α-Ketoglutarat-Dehydrogenase ist wie die Pyruvatdehydrogenase ein Multienzymkomplex, der aus drei Untereinheiten besteht:

• E1 = α-Ketoglutarat-Dehydrogenase: Das Enzym bindet das α-Ketoglutarat und katalysiert mit der Hilfe des Coenzyms Thiaminpyrophosphat (TPP) dessen Decarboxylierung. Es entsteht dabei CO₂.
• E2 = Dihydroliponamid-Acetyltransferase: E2 katalysiert vor allem den Transfer des Acetylrests, der vom α-Ketoglutarat übrig geblieben ist, auf Coenzym A (CoA), wobei zwei Schwefelatome des Coenzyms Liponsäure (Liponamid) zu SH-Gruppen reduziert werden.
• E3 = Dihydroliponamid-Dehydrogenase: Es nimmt mit Hilfe des Coenzyms FAD die Elektronen der beiden SH-Gruppen des Liponamids auf und überträgt sie anschließend auf NAD⁺. Dieser Vorgang dient der Regeneration des Liponamids.

Wie die Umsetzung von Pyruvat zu Acetyl-CoA durch die Pyruvatdehydrogenase (PDH) ist auch die Umsetzung von α-Ketoglutarat zu Succinyl-CoA eine oxidative Decarboxylierung mit den Cofaktoren: Thiaminpyrophosphat, Liponamid, Coenzym A, FAD und NAD⁺. Das liegt an der strukturellen Ähnlichkeit von α-Ketoglutarat und Pyruvat. Beides sind α-Ketosäuren (in neuerer Nomenklatur: 2-Oxosäuren).

Die oxidative Decarboxylierung von α-Ketoglutarat durch die α-Ketoglutarat-Dehydrogenase läuft in folgenden Schritten ab:

1. α-Ketoglutarat wird unter Abspaltung von CO₂ auf TPP übertragen.
2. Das Reaktionsprodukt wird von TPP auf Liponamid übertragen.
3. Durch die Übertragung des Reaktionsproduktes auf Coenzym A entsteht Succinyl-CoA.
4. Die beiden in diesen Schritten anfallenden Elektronen werden zunächst vom Liponamid aufgenommen und anschließend unter Vermittlung von FAD an NAD⁺ abgegeben, wodurch NADH gebildet wird.

Produkthemmung bedeutet, dass im Zyklus entstandene Produkte das Enzym hemmen, durch das sie selbst gebildet wurden. So führt ein Überangebot von Succinyl-CoA sowie NADH zu einer Hemmung der α-Ketoglutarat-Dehydrogenase.

• Das NADH gibt seine Elektronen an die Atmungskette ab.
• Das gebildete CO₂ ist ein Teil des Kohlendioxids in der ausgeatmeten Luft.
• Succinyl-CoA wird im Citratzyklus weiter verwendet, um GTP zu synthetisieren. Allerdings reagiert ein gewisser Teil mit der Aminosäure Glycin, wobei sich δ-Aminolävulinsäure bildet, die Ausgangssubstanz der Häm-Synthese

Thiamin (Vitamin B₁) spielt eine zentrale Rolle im Coenzym TPP. Kommt es zu einem länger anhaltenden Thiaminmangel, können Neurone des ZNS, insbesondere im Bereich der Corpora mamillaria des vorderen Thalamus und um den 3. und 4. Ventrikel, absterben. Die Folge ist die sog. Wernicke-Enzephalopathie. Sie tritt vor allem bei Mangelernährung, z.B. bei Alkoholikern und Personen mit Magersucht (Anorexia nervosa), auf und äußert sich durch plötzlich auftretende Gleichgewichtsstörung (Ataxie), Augenmuskellähmung und Verwirrtheit. Als Folgeerkrankung kann ein Korsakow-Syndrom auftreten.

• Melanie Königshoff, Timo Brandenburger: Kurzlehrbuch Biochemie, Thieme Verlag
• Joachim Rassow et al.: Duale Reihe Biochemie, Thieme Verlag, 2. Auflage