Voxelotor

Voxelotor ist ein Derivat eines 2,6-Dihydroxy-Benzaldehyds, das mit einem 2-Pyrazol-Pyridinylmethyl verethert ist. Die Verbindung ist in Wasser unlöslich und leicht basisch.

Die Summenformel lautet C₁₉H₁₉N₃O₃; das Molekulargewicht beträgt 337,4 g/mol.^[1]

Bei der Sichelzellanämie liegt eine Punktmutation im Hämoglobin-Gen vor, wodurch es zu einem Austausch von Glutaminsäure gegen Valin kommt. Das so mutierte Hämoglobin, auch als Hämoglobin S bezeichnet, hat eine verringerte Affinität zu Sauerstoff und führt bei geringer Sauerstoffkonzentration zu einer Verformung der Erythrozyten zu Sichelzellen. Sichelzellen können lysieren, weshalb eine hämolytische Anämie auftreten kann.

Voxelotor wirkt als Polymerisationsinhibitor für Hämoglobin S. Es bindet an die N-terminale α-Kette von Hämoglobin und erhöht dadurch dessen Affinität für Sauerstoff. Da der Anteil an oxygeniertem Hämoglobin S ansteigt, neigt dieses weniger zur Polymerisation und es bilden sich weniger Sichelzellen.^[2]

Voxelotor reichert sich nach Einnahme in den Erythrozyten an. Die Plasmaproteinbindung beträgt 99,8%. Die terminale Halbwertszeit liegt bei 35,5 Stunden. Die Metabolisierung erfolgt über CYP3A4 und zu geringerem Anteil durch CYP2C19, CYP2B6 und CYP2C9.^[3]

• Sichelzellanämie

Voxelotor ist als Filmtablette mit 500 mg Wirkstoff erhältlich.

Die empfohlene Dosierung beträgt 1.500 mg täglich. Bei Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) ist die Dosis auf 1.000 mg zu verringern. Bei gleichzeitiger Einnahme von CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren ist die Dosis ebenfalls anzupassen.^[3]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Unter Voxelotor können u.a. folgende Nebenwirkungen auftreten:^[3]

• Kopfschmerz
• Durchfall, Abdominalschmerz, Übelkeit
• Ausschlag
• Fieber

• Beeinflussung von Laboruntersuchungen zur Bestimmung der Hämoglobinkonzentration
• Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4 beeinflussen die Plasmaspiegel von Voxelotor
• Voxelotor selbst ist ein schwacher CYP3A4-Inhibitor und kann mit CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite zu klinisch relevanten Interaktionen führen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Voxoletor wurde in den USA 2019 zugelassen, die Zulassung in der EU folgte im März 2022. Es handelt sich um ein Orphan Drug.