P53

Das gleichnamige, für p53 codierende Tumorsuppressorgen TP53 ist auf Chromosom 17p13.1 lokalisiert. p53 erhielt seinen Namen aufgrund der (scheinbaren) Molekularmasse von 53 kDa. Seine Halbwertszeit beträgt ca. 20 bis 30 Minuten. Die intrazelluläre Konzentration steigt bei Schäden der DNA stark an. In genomisch unauffälligen Zellen liegt das p53-Protein inaktiviert an seinen Inhibitor Mdm2 gebunden vor.

Das p53-Protein spielt eine zentrale Rolle bei der Expression von Genen, die an der Regulierung der Apoptose und der DNA-Reparatur beteiligt sind. Im Jahre 1992 wurde ihm der Name "Wächter des Genoms" (Lane, 1992) verliehen. 1993 wurde es zum "Molekül des Jahres" gekürt.

Die Aktivierung von p53-Proteinen erfolgt via Phosphorylierung durch das Enzym ATM-Kinase (ataxia telangiectasia mutated kinase), welches bei DNA-schädigenden Reizen (z.B. UV-Strahlung oder chemische Noxen) induziert wird. Durch die Phosphorylierung verändert das p53-Protein seinen Konformationszustand, so dass das HMD-2 abdiffundiert und das p53 in aktivierter Form vorliegt. Dieser Mechanismus garantiert, dass der Spiegel des Proteins relativ konstant bleibt und bei Bedarf rasch angehoben werden kann.

Das p53-Protein wird regelmäßig durch die Mdm2-Ubiquitinligase ubiquitiniert und durch Proteasome abgebaut. Daher wird das Protein ständig nachgebildet und verfügt über eine kurze Halbwertszeit von ca. 20-30 Minuten.

Das p53-Protein besitzt die Fähigkeit, den Zellzyklus zu unterbrechen und damit die Proliferation einer genomisch suspekten oder entarteten Zelle zu verhindern. Die Zelle hat dadurch mehr Zeit, die DNA-Schäden zu reparieren oder bei nicht korrigierbaren Fehlern des Genoms den programmierten Zelltod einzuleiten.

Zum einen kann die Unterbrechung der Zellteilung in der G1-Phase, also vor dem Restriktionspunkt erfolgen. p53 induziert hierbei die Expression des Proteins p21, welches den D-Cyclin/CDK4/6-Komplex, einen wachstumsfaktorabhängigen und den Cyclin E/CDK2-Komplex, einen wachstumsfaktorunabhängigen Trigger des Übergangs aus dem G1-Stadium in die S-Phase hemmt.

Ein Arrest der Zellteilung kann ebenfalls nach fehlerhafter oder unvollständiger Replikation des Genoms (in der S-Phase) während des G2-Stadiums erfolgen. Hier verhindert p53 die Bildung des B-Cyclin/CDK1-Komplexes, welches essentiell für den Eintritt der Zelle in die Mitosephase ist.

Bei extremen Schäden wird die Apoptose durch Induktion des BAX-Proteins aus der Bcl-2-Familie eingeleitet. Dieses ist in der Lage, über die Aktivierung von Caspasen eine entsprechende Signalkaskade auszulösen. Dabei wird p53 in der Regel durch die Checkpointkinase 1/2 (Chk1/Chk2) phosphoryliert, was zur Stabilisierung von p53 führt. Eine Inhibition durch Mdm2 ist dann nicht mehr möglich. Neben einem Zellzyklusarrest wird dadurch auch die Transkription proapoptotischer Proteine angeregt.

p53-Mutationen sind bei etwa 60% aller Tumorerkrankungen nachweisbar. Dies ist insofern bedeutsam, als eine genetisch entartete, potentiell maligne Zelle nicht mehr in der Lage ist, in die Apoptose einzutreten, um sich selbst zu zerstören. Patienten mit einer p53-Mutation sprechen deshalb auch schlechter auf eine Bestrahlungs- und Chemotherapie an, da die hierbei entstehenden genomgeschädigten Zellen nicht mehr mit Hilfe des p53-Pathways und der Apoptose eliminiert werden können. Sie können weiter proliferieren und im schlimmsten Fall auch metastasieren. Das defekte p53-Protein ist also nicht die Ursache einer Krebserkrankung, sondern eine Unfähigkeit des Körpers, gegen eine Zellentartung frühzeitig vorzugehen und ein malignes Wachstum zu verhindern. Hauptsächlich durch die p53-Mutation bedingte Tumorkrankheiten sind zum Beispiel das Nebennierenrindenkarzinom, das Ösophaguskarzinom und das Nasopharynxkarzinom.

Mutationen, die zu einem Funktionsverlust von p53 führen können, sind zum Beispiel

• die Veränderung der Aminosäuresequenz für die DNA-Bindung. Ohne DNA-Bindung kann p53 seine Aufgabe als Transkriptionsfaktor nicht ausführen.
• die Deletion des C-Terminus, ohne den sich die Peptidketten nicht zu einem funktionstüchtigen Tetramer zusammenlagern können

Neue Forschungsansätze bei der Krebstherapie bestehen darin, "molekulare Prothesen" für das mutierte, funktionslose p53-Protein herzustellen. Prominente Vertreter sind das CP-31398 und PRIMA-1/APR-246, welche beispielsweise bei Knockout-Mäusen mit Lymphomen und Sarkomen zu einem raschen Tumorzelltod durch die Wiederherstellung der p53-Funktionalität führen. APR-246 bindet kovalent an Cysteinresten im Kern des p53-Proteins, was seine normale Konformation und Funktion wiederherstellt. Dieser Therapieansatz ist tumorspezifischer als die konventionelle Chemotherapie und scheint weniger Nebenwirkungen mit sich zu ziehen.