MCM-Komplex

Die Bezeichnung "Minichromosome Maintanance-Komplex" leitet sich von seiner Entdeckungsgeschichte ab. Mutanten aus genetischen Screenings von Saccharomyces cerevisiae zeigten hohe Verluste von Minichromosomen (autonom replizierende DNA-Moleküle, die strukturell Chromosomen ähneln). Ursächlich waren Mutationen in Genen, die später als MCM2-MCM7 bezeichnet wurden.^[1] Die Abkürzung MCM1 war bereits unabhängig für einen Transkriptionsfaktor vergeben.^[2]

Der MCM-Komplex wird durch sechs Gene codiert: MCM2, MCM3, MCM4, MCM5, MCM6, MCM7. Sie zeigen Sequenzhomologien, jedoch bildet jede Untereinheit ihre eigene Familie.

Der MCM-Komplex ist ein Heterohexamer, dessen Untereinheiten der Enzymsuperfamilie der AAA⁺-ATPasen angehören. Diese ist in zahlreiche zelluläre Prozesse involviert und hat als definierende Gemeinsamkeit die Struktur des aktiven Zentrums der ATPase. Es befindet sich in einem Spalt, der durch zwei Untereinheiten gebildet wird. Die Hydrolyse von ATP führt zu einer Konformationsänderung, wodurch mechanische Arbeit geleistet werden kann.

Der MCM-Komplex liegt bereits zusammengebaut im Zellkern vor und wird durch sein Beladungsprotein Cdt1 gebunden. Der Replikationsursprung ist zu diesem Zeitpunkt bereits durch den origin recognition complex (ORC) erkannt und markiert. Zusammen mit Cdc6 und Cdt1 wird MCM nun auf die DNA geladen. Der dadurch entstehende Komplex wird auch als präreplikativer Komplex bezeichnet. Nach erfolgreicher Beladung können sich Cdc6 und Cdt1 von der DNA lösen.^[3]

Phosphorylierungen führen zu einer Konformationsänderung, wodurch MCM aktiviert wird und als Helikase fungieren kann. Der Mechanismus der eigentlichen Trennung der Stränge ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Aus den bekannten Eigenschaften wurden mehrere Modelle vorgeschlagen, die sich in zwei Untergruppen gliedern lassen:

• Sterische Modelle: MCM bindet fest an einen der Stränge und bewegt sich vorwärts, wodurch der andere abgedrängt wird. Varianten dieses Modelles umschreiben den Mechanismus als pflug- oder keilartig.
• Pump-Modelle: In diesem Modell binden zwei MCM-Helikasen entgegengesetzt aneinander und ziehen die DNA durch ihren Kanal gleichzeitig aus beiden Richtung ein. Dadurch liegt die DNA zwischen ihnen einzelsträngig vor. Eine Variante davon wird als "Rotary-Pump-Modell" bezeichnet. Hier binden ebenfalls zwei Helikasen, die sich aber danach auseinanderbewegen. Durch Rotation von MCM werden die Stränge gegeneinander verdrillt, wodurch sie getrennt werden.^[4]

MCM ist ein wichtiger Lizensierungsfaktor (Englisch: "licensing factor") der Replikation. Der Komplex stellt sicher, dass die DNA vollständig repliziert, aber von einem Replikationsursprung nur einmal gestartet wird. Dies wird unter anderen durch inhibierende Phosphorylierungen von Cyclin-abhängigen Kinasen gewährleistet. Nach der DNA-Synthese löst sich MCM komplett vom Chromatin und wird aktiv aus dem Zellkern transportiert.

MCM ist häufig in malignen Tumoren überexprimiert sowie in Geweben, die sich gerade in der malignen Transformation befinden. Dies erlaubt die Verwendung von MCM als diagnostischer Marker und auch als potentielles Ziel in der Entwicklung tumoraler Inhibitoren.^[4]