Ipatasertib

Ipatasertib ist ein substituiertes Cyclopenta[d]pyrimidin. Die Struktur weist eine Amid- beziehungsweise peptidanaloge Gruppe auf und ist leicht basisch.

Die Summenformel lautet C₂₄H₃₂ClN₅O₂. Die molare Masse beträgt 458 g/mol.^[1]

Ipatasertib wirkt durch eine Hemmung der Proteinkinase B, die auch als AKT (RAC-Alpha serine/threonine-protein kinase) bezeichnet wird. Der PI3K/Akt-Signalweg ist für die Entwicklung von Zytostatikaresistenzen in Tumoren relevant. Die Resistenzen beziehen sich sowohl auf klassische Zytostatika als auch auf Hormonantagonisten. Durch Ausschaltung dieses Signalwegs kann Ipatasertib die T-Zell-vermittelte Immuntherapieresistenz verhindern.^[2]

Aufgrund der Hemmung der oben genannten Enzyme kann Ipatasertib die Proliferation der Krebszellen und eine Metastasierung beeinflussen.^[3]

Ipatasertib wird für die Therapie verschiedener Krebsarten angewandt. Es sind klinische Studien durchgeführt worden, die den Einsatz bei Brust- und Prostatakrebs untersucht haben. Die Verabreichung erfolgt stets in Kombination mit einem anderen Zytostatikum.

In einer Phase-I-Studie wurde die maximale tolerierbare Dosis einer Monotherapie mit Ipatasertib als 600 mg/d bestimmt. Als maximal verabreichte Dosis in Kombination mit Abirateron und Prednisolon wurden 400 mg/d bestimmt. Unter den angegeben Dosierungen wurde die Therapie gut vertragen.^[4]

Eine Phase-Ib-Studie hat die Verträglichkeit von Ipatasertib in Kombination mit anderen Zytostatika untersucht; die genaue Zusammensetzung der Therapie unterschied sich in den vier Studienarmen. Häufige Nebenwirkungen waren Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit und Müdigkeit, wobei eine exakte Zuordnung der Symptome zu Ipatasertib oder dem jeweils kombinierten Medikament schwierig ist. Nebenwirkungen, die spezifisch Ipatasertib zugeordnet werden konnten, waren Hautausschlag, Durchfall und Hyperglykämie. Bei Koadministration mit Enzalutamid, einem CYP3A4-Induktor, waren die Plasmaspiegel von Ipatasertib um 50 % verringert, was eine Verstoffwechselung über dieses Enzym nahelegt.^[5]

Phase-II-Studien kamen zu dem Ergebnis, dass der Einsatz von Ipatasertib die antitumorale Wirkung einer Chemotherapie verbessert. Untersucht wurden die Kombination aus Ipatasertib/Abirateron bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom sowie die Kombination Ipatasertib/Paclitaxel bei metastasiertem, dreifach negativem Mammakarzinom.^[6][7]

Darüber hinaus laufen derzeit (2022) fünf Phase-III-Studien mit Ipatasertib.^[8]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.