Histonacetyltransferase

In Histonproteinen werden neben anderen Aminosäuren vor allem Lysinreste durch verschiedene chemische Restgruppen modifiziert. Die Acetylierung der Lysine ist neben der Methylierung eine der häufigsten Modifikationen. Sie spielt ein wichtige Rolle bei der Aktivierung der Expression von Genen und ist neben anderen Histonmodifikationen ein Teil des epigenetischen Codes.

Histonacetyltransferasen übertragen in einer enzymatischen Reaktion eine Acetylgruppe von Acetyl-CoA auf die ε-Aminogruppe der Seitenkette des Lysins. Dabei geht die positive Ladung der unacetylierten Lysinseitenkette verloren. Die negativ geladene DNA kann nicht mehr mit dem positiven Lysinrest interagieren und die dichte Packung zwischen DNA und Histonprotein wird lockerer (Euchromatin). Dieser Vorgang ermöglicht die Bildung von Bindungsstellen für bestimmte Protein-Protein-Interaktionsdomänen (z.B. Acetyllysin-bindende Bromodomäne). Dadurch wird im Allgemeinen eine Aktivierung der Genexpression des entsprechenden DNA-Abschnittes bewirkt. Als Gegenspieler der Histonacetyltransferasen entfernen Histondeacetylasen (HDAC) die Acetylgruppe durch Hydrolyse mit Wasser, was einer Deaktivierung der entsprechenden Genexpression gleichkommt.

Histonacetyltransferasen können auch andere Proteine (z.B. Kernrezeptoren, Transkriptionsfaktoren) acetylieren, um die Genexpression zu erleichtern.

Histonacetyltransferasen werden aufgrund ihrer Lokalisation in zwei verschiedene Klassen unterteilt:

• Typ-A-HATs: Sie befinden sich im Zellkern und dienen der Regulation der Genexpression durch Acetylierung von Histonen des Chromatins. Sie enthalten eine Bromodomäne, die acetylierte Lysinreste auf Histonsubstraten erkennt und daran bindet. Zu den Typ-A-HATs zählen z.B.:
  • GCN5
  • p300/GBP
  • TAFII250
• Typ-B-HATs: Sie befinden sich im Zytoplasma und acetylieren neu synthetisierte Histone vor dem Zusammenbau zu Nukleosomen. Diese HATs enthalten keine Bromodomäne. Acetylgruppen werden später durch HDACs entfernt, sobald die Histone in den Zellkern eintreten. Zu den Typ-B-HATs zählt beispielsweise Hat1.

Es existieren jedoch auch Histonacetyltransferasen, die sich sowohl im Zellkern als auch im Zytoplasma befinden.

Basierend auf der Sequenzhomologie sowie gemeinsamen Strukturmerkmalen können HATs in verschiedene Familien eingeteilt werden:

• GCN5-verwandte N-Acetyltransferase-Familie (GNAT)
• MYST-Familie
• weitere HATs: z.B. p300/CBP, ACTR/SRC-1, TIF-2, SRC-3, TAFII250, TFIIIC, CLOCK

Zu den HATs der GNAT-Familie zählen z.B. GCN5, PCAF, Hat1, Elp3, Hpa2 und ATF-2. Sie besitzen i.d.R. eine Bromodomäne und acetylieren Lysinreste auf den Histonen H2B, H3 und H4. Die HATs der GNAT-Familie besitzen bis zu vier hochkonservierte Motive (A-D) innerhalb der katalytischen Domäne.

Zu den HATs der MYST-Familie zählen z.B. MOZ, Ybf2 (Sas3), Sas2, Tip60, Esa1, MOF, MORF und HBO1. Sie sind durch das Vorhandensein von Zinkfinger- und Chromodomänen gekennzeichnet. Diese HATs acetylieren Lysinreste auf den Histonen H2A, H3 und H4.

Histonacetyltransferasen spielen eine wichtige pathophysiologische Rolle, insbesondere bei

• Chorea Huntington
• Hutchinson-Gilford-Progerie
• spinozerebelläre Ataxie Typ 1