Cholesterinester-Speicherkrankheit

Die Erkrankung wird durch verschiedene Mutationen in dem Gen LIPA, das für die lysosomale Lipase codiert, verursacht. Meistens besitzt nach Enzym noch eine Restaktvität, bei der schweren Verlaufsform, die als Wolman-Krankheit bezeichnet wird, ist die Enzymaktivität vollständig verloren gegangen.

Nach Bindung von Cholesterinester und Triacylglyceriden an Oberflächenrezeptoren (z.B. LDL-Rezeptor), werden diese intrazellulär in das Lysosom transportiert. Dort hydrolysiert die LAL die Lipide, sodass dabei unter physiologischen Bedingungen freies Cholesterin entsteht, das vom Lysosom in das Zytosol transportiert wird. Im ER reguliert dieses die Cholesterinsynthese durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und Verminderung der Expression neuer LDL-Rezeptoren.

Bei verminderter Aktivität der LAL akkumulieren Cholesterinester im Lumen der Lysosmen und die Inhibierung der Cholesterinsynthese unterbleibt. In der Folge ist der Regelkreis so gestört, dass immer mehr LDL aufgenommen wird. Cholesterinester und Triacylglyceride akkumulieren, wodurch die Zellen langfristig absterben.

Typisch sind Auffälligkeiten der Leber, da das Organ maßgeblich am Cholsterinstoffwechsel beteiligt ist. Die Symptomatik manifestiert sich in der Regel später als bei der Wolman-Krankheit, bei der sie bereits in den ersten Tagen nach der Geburt auftritt.

• Hepatomegalie, mikrovesikuläre Steatosis hepatis bis hin zur Leberfibrose.
• Hypercholesterinämie (erhöhtes LDL-Cholesterin)
• Leicht bis moderat erhöhte Triglyzerid-Konzentration
• Erniedrigte HDL-Konzentration

Über eine laborchemische Blutanalyse kann das veränderte Lipidmuster bestimmt werden, Schaumzellen treten auf. Eine Leberbiopsie zeigt massive lysosmale Akkumulationen in Hepatozyten. Eine Abgrenzung zu anderen lysosomalen Speicherkrankheiten erfolgt durch enzymatische Aktivitätstests bzw. genetische Untersuchen zu Identifikation von Mutationen in den entsprechend bekannten Genen.

Eine symptomatische Therapie, die auf einer verminderte Aufnahme und Akkumulation von Cholesterin abzielt, beinhaltet:

• Hemmung der intestinalen Cholesterinresorption durch Colestyramin) oder Ezetimib
• Statine zur Hemmung der HMG-CoA-Reduktase

Enzymersatztherapien sind neue Behandlungsoptionen. Das Enzym Sebelipase alfa, unter dem Produktnamen Kanuma, wird zur Zeit (2016) in klinischen Studien getestet^[1]. Die European Medicines Agency hat das Produkt 2015 positiv bewertet.^[2]