Caspase 9
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LoslegenAkronym für: Cysteine-dependent Aspartate-specific Protease
Synonyme: Apoptosis-Related Cysteine Peptidase, ICE-Like Apoptotic Protease 6, APAF-3
Englisch: caspase 9
Definition
Die Caspase 9 ist eine Protease und ein wichtiges Enzym der intrinsischen Apoptose. Sie gehört zu den Initiatorcaspasen und aktiviert die Effektorcaspasen.
Genetik
Die Caspase 9 wird durch das Gen CASP9 codiert. Dieses befindet sich auf Chromosom 1 an Genlokus p36.21 und besteht aus 11 Exons.
Struktur
Die Caspase 9 besteht in seiner inaktiven Form aus einem längeren Monomer. Dieses wird auch als Zymogen oder Procaspase 9 bezeichnet. In dieser Form besitzt sie folgenden Domänen:
- eine große katalytische Domäne (LSCD),
- eine kleine katalytische Domäne (SSCD) und
- eine Caspase-Rekrutierungs-Domäne (CARD)
Sowohl die große, als auch die kleine Untereinheit (LSCD und SSCD) wird als katalytische Domäne bezeichnet. Das CARD-Motiv ist für die Bindung an das Apoptosom zuständig. Im Gegensatz zu den Initiatorcaspasen 8 oder 10, ist eine Dimerisierung und nicht die autokatalytische Spaltung essentiell für die Aktivierung. Bereits die dimerisierte Vorstufe kann enstprechende Substrate verarbeiten. Trotzdem spaltet sich die Procaspase 9 nach erfolgreicher Dimerisierung durch Autokatalyse sehr schnell.[1]
Funktion
Die Caspase 9 katalysiert die ersten proteolytischen Reaktionen nach der Induktion der Apoptose durch intrazelluläre Signale und aktiviert dadurch die Effektorcaspasen.
Die intrinsische Apoptose wird durch eine Freisetzung von mitochondriellen Proteinen wie Cytochrom c initiiert. Diese führt zu einer Anlagerung von mehreren Einheiten des Proteins Apaf-1. Der daraus entstehende Komplex wird als Apoptosom bezeichnet.
Durch sein CARD-Motiv kann sich die Vorstufe der Caspase 9 an Apaf-1 anlagern. Diese Bindung ermöglicht der Caspase 9 die Dimerisierung und Aktivierung. Danach bleibt die Caspase mit dem Apoptosom verbunden und spaltet die Vorstufen der Effektorcaspasen.[1]
Klinische Bedeutung
Mutationen im Gen der Caspase 9 oder deren Deregulierung führen zu neurodegenerativen Entwicklungsstörungen. Einige Studien weisen außerdem auf eine Rolle bei der ALS und bei Chorea Huntington hin.[2] In Krebszellen kann eine gestörte Caspase-9-Funktion eine Resistenz gegen verschiedene Chemotherapeutika vermitteln.[3]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 A Li P, Zhou L, Zhao T, et al. Caspase-9: structure, mechanisms and clinical application. Oncotarget. 2017;8(14):23996-24008. doi:10.18632/oncotarget.15098.
- ↑ Inoue, Haruhisa et al. The Crucial Role of Caspase-9 in the Disease Progression of a Transgenic ALS Mouse Model. The EMBO Journal 22.24 (2003): 6665–6674. PMC. Web. 21 June 2018.
- ↑ Olsson, M, and B Zhivotovsky. Caspases and Cancer. Cell Death and Differentiation 18.9 (2011): 1441–1449. PMC. Web. 21 June 2018.