Achondroplasie

Die Achondroplasie tritt schätzungsweise mit einer Prävalenz von etwa 0,36 bis 0,6 pro 10.000 Geburten auf.^[1]

Die Achondroplasie wird autosomal-dominant vererbt, ist jedoch in etwa 80% der Fälle das Resultat einer spontanen Neumutation. Der krankheitsverursachende Gendefekt entsteht durch eine Punktmutation (Substitution) im Gen FGFR3, das auf dem Chromosom 4 liegt. Das physiologische Genprodukt FGFR3 ist eine Rezeptor-Tyrosinkinase, die verschiedene Fibroblasten-Wachstumsfaktoren bindet. Sie löst mehrere Signalkaskaden aus, welche die Proliferation und Differenzierung von Chondrozyten verlangsamen.^[2] Im mutierten Protein ist das Glycin in Position 380 gegen Arginin ausgetauscht, was zu einer konstitutiven Aktivierung des Rezeptors führt. Dadurch wird die Proliferation des Knorpels und die enchondrale Ossifikation beeinträchtigt, was ein gestörtes Knochenwachstum, insbesondere der Röhrenknochen, zur Folge hat.

Betroffene sind in der Regel heterozygot für das erkrankte Allel. Die homozygote Variante ist nicht lebensfähig und unterscheidet sich deutlich in ihrer Schwere. Ursächlich für die Letalität sind eine respiratorische Insuffizienz sowie schwere neurologische Schäden, bedingt durch einen zu kleinen Thorax und Spinalkanalstenosen.^[3]

Eine Achondroplasie führt, bedingt durch frühzeitige Verknöcherung der Epiphysenfugen, zu einem dysproportionierten Kleinwuchs. Betroffene erreichen im Erwachsenenalter eine Körpergröße von etwa 125-130 cm. Charakteristisch sind:

• kurzer proximaler Teil der Extremitäten (gestörte Entwicklung der Röhrenknochen)
• Hypoplasie des Mittelgesichts - erweckt den Anschein einer prominenten Stirn
• einfallende Nasenwurzel (Sattelnase) sowie kleine und zurückliegende Nasoethmoidalregion
• großer Schädel (Deckknochen)
• Achsenfehlstellungen der Beine (z.B. Genua valga)
• Plumpe Erscheinung von Händen und Füßen
• Wirbelsäulenveränderungen (thorakal-lumbale Kyphose, lumbal-sakrale Lordose)
• Beckenveränderungen (horizontales Acetabulum, frontale Darmbeinschaufeln)

Durch eine anatomische Enge des Wirbelkanals neigen Achondroplasiepatienten zu Wirbelkanalstenosen. Durch Einengung der belüfteten Schädelräume (überschießende Deckknochenbildung) leiden Betroffene zudem vermehrt unter chronischen Infektionen der Atemwege.

Der Gendefekt lässt sich durch eine DNA-Analyse nachweisen. Klinische Untersuchung und typische radiologische Befunde aus Röntgenbildern von Hand, Extremitäten und Becken ergänzen die Diagnostik.

Seit 2021 ist für Kinder ab 2 Jahren der Arzneistoff Vosoritid zugelassen. Dabei handelt es sich um ein modifiziertes natriuretisches Peptid vom Typ C (CNP). Vosoritid bindet an den Rezeptor B für natriuretische Peptide (NPR-B) und hemmt dadurch das mutationsbedingt hochregulierte FGFR3-Signal. Im Effekt kommt es zu einer verbesserten Proliferation und Differenzierung der Chondrozyten mit einer Zunahme des Längenwachstums.

Darüber hinaus ist die Therapie symptomatisch und umfasst die konservative und bei Bedarf auch operative orthopädische Behandlung von Achsenfehlstellungen der Beine und Wirbelkanalstenosen. Eine Beinverlängerungsoperation nach Abschluss des Wachstums kann unter Umständen einen Körpergrößenzuwachs von 10-20 cm erreichen, ist jedoch ein relativ massiver Eingriff mit nicht zu unterschätzenden Risiken. Eine Substitution von Wachstumshormonen verbessert das Knochenwachstum nur minimal und nicht zuverlässig.